Des chercheurs de Weill Cornell Medicine rapportent que les radicaux libres générés à un site mitochondrial spécifique dans les astrocytes semblent promouvoir la neuroinflammation et les lésions neuronales dans des modèles de souris. Bloquer ces radicaux avec des composés adaptés a réduit l'inflammation et protégé les neurones. Les résultats, publiés le 4 novembre 2025 dans Nature Metabolism, indiquent une approche ciblée qui pourrait orienter les thérapies pour la maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale.
Des scientifiques de Weill Cornell Medicine ont identifié une source probable d'inflammation cérébrale dommageable dans la démence : les espèces réactives de l'oxygène (ROS) produites au complexe III mitochondrial dans les astrocytes, les cellules de soutien du cerveau. Dans des expériences sur cellules et souris, inhiber cette source de ROS a réduit la signalisation inflammatoire et préservé les neurones, selon l'étude. (sciencedaily.com)
L'équipe a utilisé de petites molécules appelées S3QELs (prononcées « sequels ») pour supprimer sélectivement les ROS dérivées du complexe III sans perturber largement la fonction mitochondriale. Dans les cultures, des déclencheurs liés à la maladie tels que des facteurs inflammatoires et la bêta-amyloïde ont augmenté les ROS des astrocytes, tandis que les S3QELs ont atténué la flambée et limité les dommages en aval. « Lorsque nous avons ajouté des S3QELs, nous avons observé une protection neuronale significative mais seulement en présence d'astrocytes », a déclaré l'auteur principal Daniel Barnett. (news.weill.cornell.edu)
Pourquoi ne pas simplement administrer des antioxydants ? « Des décennies de recherche impliquent les ROS mitochondriales dans les maladies neurodégénératives », a déclaré le Dr Adam Orr, qui a co-dirigé le travail, mais de nombreux essais d'antioxydants ont échoué, probablement parce qu'ils ne bloquent pas les ROS précisément à la source sans altérer le métabolisme normal, a-t-il noté. (sciencedaily.com)
Dans un modèle de souris de démence frontotemporale, le traitement par S3QEL a réduit l'activation des astrocytes, atténué l'expression génique neuroinflammatoire et abaissé une modification de la tau liée à la maladie, même lorsque la dose a commencé après l'apparition des symptômes. Un traitement prolongé a amélioré la survie, était bien toléré et n'a produit aucun effet secondaire évident. (news.weill.cornell.edu)
L'article, « Les ROS dérivées du complexe III mitochondrial amplifient les changements immunométaboliques dans les astrocytes et favorisent la pathologie de la démence », a été publié dans Nature Metabolism le 4 novembre 2025 (DOI : 10.1038/s42255-025-01390-y). (lifescience.net)
« Je suis vraiment enthousiaste quant au potentiel translationnel de ce travail », a déclaré le Dr Anna Orr, professeure associée Nan et Stephen Swid en recherche sur la démence frontotemporale à Weill Cornell Medicine et co-leader de l'étude. « Nous pouvons maintenant cibler des mécanismes spécifiques et viser les sites exacts qui sont pertinents pour la maladie. » (sciencedaily.com)
Selon Weill Cornell Medicine, le groupe prévoit d'affiner les composés S3QEL avec le chimiste médicinal Dr Subhash Sinha et d'explorer comment les gènes associés à la maladie façonnent la production de ROS mitochondriaux et le risque de démence. « Cette étude a vraiment changé notre façon de penser aux radicaux libres et ouvert de nombreuses nouvelles voies d'investigation », a déclaré le Dr Adam Orr. (news.weill.cornell.edu)
