Des scientifiques de l'université Northwestern ont identifié un sous-type toxique d'oligomères de bêta-amyloïde qui déclenche les changements précoces de la maladie d'Alzheimer dans le cerveau. Leur médicament expérimental, NU-9, a réduit ces lésions et cette inflammation chez des souris pré-symptomatiques, suggérant un potentiel pour prévenir la maladie avant l'apparition des symptômes. Ces résultats mettent en lumière une nouvelle stratégie d'intervention précoce.
Des chercheurs de l'université Northwestern ont identifié un sous-type d'oligomères de bêta-amyloïde auparavant inconnu, baptisé ACU193+, comme un moteur clé des changements cérébraux les plus précoces de la maladie d'Alzheimer. Ce grumeau toxique apparaît à l'intérieur de neurones stressés et sur des astrocytes voisins au début de la maladie, pouvant déclencher une inflammation généralisée qui précède la perte de mémoire de plusieurs décennies.
Dans une étude publiée le 18 décembre dans Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, l'équipe a testé NU-9, un composé de petite molécule inventé par le chimiste Richard Silverman. Administré par voie orale à des souris pré-symptomatiques pendant 60 jours, NU-9 a fortement réduit les niveaux d'oligomères ACU193+ liés aux astrocytes et diminué l'astrogliose réactive, une réponse inflammatoire dans les cellules cérébrales en forme d'étoile. Il a également réduit la protéine TDP-43 anormale, liée au déclin cognitif, dans plusieurs régions cérébrales.
« Ces résultats sont stupéfiants », a déclaré le neurobiologiste William Klein, coauteur de l'étude et cofondateur d'Acumen Pharmaceuticals. « NU-9 a eu un effet exceptionnel sur l'astrogliose réactive, qui est l'essence de la neuro-inflammation et liée au stade précoce de la maladie. »
Le médicament, désormais appelé AKV9 et commercialisé par la startup de Silverman, Akava Therapeutics, s'appuie sur des travaux antérieurs. Conçu il y a 15 ans, NU-9 a éliminé des protéines toxiques dans des modèles de SLA d'ici 2021 et a obtenu l'autorisation de la FDA pour des essais cliniques humains sur la SLA en 2024. Une étude antérieure de 2024 a montré qu'il éliminait des oligomères de bêta-amyloïde de cellules hippocampiques cultivées en laboratoire.
« La maladie d'Alzheimer commence des décennies avant l'apparition de ses symptômes, avec des événements précoces comme l'accumulation d'oligomères toxiques de bêta-amyloïde à l'intérieur des neurones », a noté le premier auteur Daniel Kranz, récent doctorant de Northwestern. « Au moment où les symptômes apparaissent, la pathologie sous-jacente est déjà avancée. »
Les chercheurs comparent NU-9 aux médicaments abaissant le cholestérol pour la prévention des maladies cardiaques. « Si quelqu'un a un biomarqueur signalant la maladie d'Alzheimer, il pourrait commencer à prendre NU-9 avant l'apparition des symptômes », a déclaré Silverman. Des tests en cours incluent des modèles de maladie à début tardif et des évaluations de la mémoire à long terme. Le travail a été financé par les National Institutes of Health (subvention AG061708).
