Forskare vid Northwestern University har identifierat en toxisk undergrupp av amyloid beta-oligomerer som utlöser tidiga Alzheimers förändringar i hjärnan. Deras experimentella läkemedel, NU-9, minskade denna skada och inflammation hos presymptomatiska möss, vilket tyder på potential för att förebygga sjukdomen innan symtom uppstår. Resultaten belyser en ny strategi för tidig intervention.
Forskare vid Northwestern University har pinpointat en tidigare okänd undergrupp av amyloid beta-oligomerer, kallad ACU193+, som en nyckeldrivkraft för Alzheimers tidigaste hjärnförändringar. Denna toxiska kluster dyker upp inuti stressade neuroner och på närliggande astrocytceller tidigt i sjukdomen, och kan utlösa utbredd inflammation som föregår minnesförlust med årtionden.
I en studie publicerad den 18 december i Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association testade teamet NU-9, en småmolekylförbindelse uppfunnen av kemisten Richard Silverman. Ges oralt till presymptomatiska möss i 60 dagar sänkte NU-9 dramatiskt nivåerna av ACU193+-oligomerer bundna till astrocytceller och minskade reaktiv astroglios, en inflammatorisk respons i stjärnformade hjärnceller. Det minskade också onormal TDP-43-protein, kopplad till kognitiv nedgång, i flera hjärnregioner.
"Dessa resultat är häpnadsväckande", sade neurobiologen William Klein, studiemedförfattare och medgrundare av Acumen Pharmaceuticals. "NU-9 hade en enastående effekt på reaktiv astroglios, som är kärnan i neuroinflammation och kopplad till sjukdomens tidiga skede."
Läkemedlet, nu kallat AKV9 och kommersialiserat av Silvermans startup Akava Therapeutics, bygger på tidigare arbete. Tänkt för 15 år sedan rensade NU-9 toxiska proteiner i ALS-modeller till 2021 och fick FDA-godkännande för humana ALS-prövningar 2024. En tidigare studie 2024 visade att det tog bort amyloid beta-oligomerer från labb-odlade hippocampusceller.
"Alzheimers sjukdom börjar årtionden innan symtomen uppträder, med tidiga händelser som toxiska amyloid beta-oligomerer som ansamlas inuti neuroner", noterade försteförfattaren Daniel Kranz, nyligen disputerad vid Northwestern. "När symtomen dyker upp är den underliggande patologin redan avancerad."
Forskarna jämför NU-9 med kolesterol-sänkande läkemedel för hjärtsjukdomsprevention. "Om någon har en biomarkör som signalerar Alzheimers sjukdom kan de börja ta NU-9 innan symtomen uppträder", sade Silverman. Pågående tester inkluderar sent debuterande sjukdomsmodeller och långtidsminnesbedömningar. Arbetet finansierades av National Institutes of Health (bidrag AG061708).
