中国の科学者らが、リソソーム—細胞の廃棄物処理ハブ—の欠陥を修復することで、患者細胞でのプロジェリンの除去を加速し、細胞老化のマーカーを減少させたことを報告し、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群の潜在的な治療標的を示唆した。
ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（HGPS）は、子供に急速な老化を引き起こす極めて稀な遺伝性疾患です。主要な特徴には、皮下脂肪の喪失、脱毛、薄くしわの寄った皮膚、動脈硬化による心血管疾患、関節の問題、インスリン抵抗性などが含まれ、認知機能は通常保たれます。(mayoclinic.org)
HGPSの約90%は、LMNA遺伝子の変異によるもので、有毒なラミンA変異体であるプロジェリンを産生し、核構造を乱し、細胞損傷を引き起こします。(dx.doi.org)
2025年9月5日にScience China Life Sciencesに掲載された論文で、北京大学と昆明科学技術大学の張伝茂教授率いるチームは、リソソームがオートファジー・リソソーム経路を通じてプロジェリンを除去する中心的な役割を果たし、このシステムの欠陥がHGPS細胞でのその蓄積に寄与することを報告しました。(dx.doi.org)
画像、ライブセル観察、生化学的解析を使用して、研究者らはプロジェリンが核膜から核膜の芽生えを介して細胞質へ移動し、通常オートファジーによって分解されることを追跡しました。彼らはHGPS細胞がリソソーム機能不全を示すことを発見しました。Science China Pressの要約によると、2人のHGPS患者の原発性細胞のRNAシーケンシングは、リソソーム関連遺伝子の活性低下を明らかにし、追加の分子アッセイで支持されました。(sciencedaily.com)
経路を回復するため、チームはプロテインキナーゼC（PKC）をフォルボル12-ミリステート13-アセテート（PMA）で活性化するか、mTORC1をTorin 1で阻害することでリソソームの生合成を促進しました。両方の介入はリソソーム機能を向上させ、プロジェリンの除去を加速し、DNA損傷、細胞周期停止、低増殖、老化関連分泌フェノタイプの要素を含む細胞老化マーカーを緩和しました。(dx.doi.org)
著者らは、これらの結果がHGPSにおけるリソソームを有望な治療標的として位置づけると述べています。Science China Pressはさらに、正常老化や慢性腎疾患患者の動脈で少量のプロジェリンが検出されたことを指摘し、リソソーム標的戦略の関連性を広げることが可能ですが、新しい発見は前臨床的で細胞モデルに限定されています。(sciencedaily.com)
