Cientistas identificaram um modificador genético que ajuda as células a lidar com a perda de frataxina, a proteína central da ataxia de Friedreich. Ao reduzir a atividade do gene FDX2, experimentos em vermes, células humanas e ratos mostraram que processos chave de produção de energia podem ser restaurados, apontando para uma potencial nova estratégia de tratamento.
A ataxia de Friedreich (AF) é um distúrbio neurodegenerativo hereditário grave que geralmente aparece na infância ou adolescência inicial, muitas vezes entre 5 e 15 anos. Muitos indivíduos afetados vivem apenas até os 30 ou 40 anos. Atualmente, não há terapia amplamente aprovada que desacelere ou altere o curso da doença de forma confiável, e os tratamentos existentes não funcionam para todos.
Pesquisadores do Mass General Brigham e do Broad Institute descobriram agora uma abordagem genética que pode ajudar a atender essa necessidade não suprida. Em um estudo publicado na Nature em dezembro de 2025, a equipe relata que mutações específicas que afetam o gene ferredoxina mitocondrial FDX2 e o gene dessulfurase de cisteína NFS1 permitem que as células funcionem apesar da perda de frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para a produção de aglomerados de ferro-enxofre. Esses aglomerados são cofatores essenciais para muitas enzimas metabólicas e são críticos para a produção de energia celular.
Para encontrar esses modificadores genéticos, os investigadores usaram vermes Caenorhabditis elegans projetados para carecer de frataxina. Baseando-se em trabalhos anteriores do laboratório Mootha que mostravam que condições de baixo oxigênio (hipóxicas) podem resgatar parcialmente a deficiência de frataxina, eles mantiveram esses vermes em níveis de oxigênio baixos permissivos para que sobrevivessem. A equipe então realizou uma triagem genética forward em escala genômica: vermes mutagênicos foram transferidos para níveis de oxigênio mais altos, não permissivos, e sobreviventes raros foram isolados e analisados por sequenciamento de genoma inteiro. Essa abordagem identificou mutações missense dominantes em FDX2/fdx‑2 e NFS1/nfs‑1 como supressores que contornam a necessidade de frataxina ao aumentar a produção de aglomerados de ferro-enxofre.
Experimentos de acompanhamento em sistemas mamíferos apoiaram essas descobertas. Em modelos de células humanas, os pesquisadores mostraram que o excesso de FDX2 interfere na atividade NFS1 estimulada pela frataxina e bloqueia a formação de aglomerados de ferro-enxofre, enquanto reduzir FDX2 — seja por mutações pontuais específicas ou removendo uma cópia do gene normal — restaura a síntese de aglomerados e melhora a saúde celular. Em um modelo de rato de ataxia de Friedreich, reduzir os níveis de FDX2 wild-type sob condições normais de oxigênio atenuou o fenótipo neurológico semelhante à ataxia dos animais, sugerindo que reduzir cuidadosamente a atividade de FDX2 pode compensar a frataxina reduzida.
“O equilíbrio entre frataxina e FDX2 é chave”, disse o autor sênior e co-correspondente Vamsi Mootha, MD, do Massachusetts General Hospital e do Broad Institute, em um comunicado divulgado pelo Mass General Brigham. “Quando você nasce com frataxina insuficiente, reduzir um pouco o FDX2 ajuda. Então, é um ato de equilíbrio delicado para garantir a homeostase bioquímica adequada.”
O autor principal e co-correspondente Joshua Meisel, PhD, que realizou o trabalho como pós-doutorando no Massachusetts General Hospital e é listado como primeiro autor no artigo da Nature, enfatizou o potencial terapêutico do alvo. No comunicado do Mass General Brigham, Meisel observou que reduzir os níveis de FDX2 por knockdown parcial poderia formar a base de uma estratégia de tratamento mais direcionada para a ataxia de Friedreich, porque o modificador atua em uma via diretamente ligada ao mecanismo da doença.
Os autores alertam, no entanto, que o equilíbrio ótimo entre frataxina e FDX2 provavelmente varia por tecido e contexto fisiológico. Mais trabalho pré-clínico será necessário para entender como esse equilíbrio é controlado em humanos e determinar se modular FDX2 é seguro e eficaz o suficiente para justificar ensaios clínicos humanos.
De acordo com o Mass General Brigham, o estudo foi apoiado pela Friedreich’s Ataxia Research Alliance, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, a Robert A. Welch Foundation, o The Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research e a Deutsche Forschungsgemeinschaft, entre outros. Vários autores, incluindo Meisel e Mootha, estão listados como inventores em patentes relacionadas à tecnologia e detêm participação na Falcon Bio, uma empresa que desenvolve essa abordagem.
