ロックフェラー大学とメモリアル・スローン・ケッタリングがんセンターの研究者らが、免疫応答を引き起こすT細胞レセプターの隠れたバネのような動きを明らかにした。クライオ電子顕微鏡で類似天然膜環境で観察されたこの機構は、一部のT細胞ベースの免疫療法が成功する一方で他が失敗する理由を説明する助けとなり、より多くの患者に有効な治療法開発に役立つ可能性がある。
過去10年間で、T細胞ベースの免疫療法は、患者自身の免疫系を利用して悪性細胞を認識・破壊するがん治療の最も有望な進歩の一つとして登場した。しかし、これらの療法は現在、がんや患者のサブセットにしか利益をもたらさず、T細胞活性化を制御する基礎分子機構に関する疑問が残されている。
ロックフェラー大学のトーマス・ウォルツの分子電子顕微鏡ラボの新研究では、科学者らがクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いてヒトT細胞レセプター-CD3（TCR-CD3）複合体を調べた。これはT細胞上の膜タンパク質アセンブリで、他の細胞上のヒト白血球抗原（HLA）分子が提示する抗原を検知する。ロックフェラー大学によると、チームはTCR-CD3複合体をナノディスク——天然脂質環境を密接に模倣した小さなディスク状合成膜——に埋め込み、生細胞内の条件に似せた状態でレセプターを可視化した。
これまでのTCR-CD3複合体の構造研究では、細胞膜からレセプターを抽出するためにしばしば洗剤が用いられ、周囲の脂質を除去しタンパク質のコンフォメーションに影響を与えることがあった。これに対し、ナノディスクベースのアプローチでは、リガンド非結合の安静状態で膜埋め込みTCR-CD3がコンパクトで閉じたコンフォメーションを取ることが明らかになり、洗剤製剤で見られる開いた伸長形状とは異なった。
しかし、複合体が抗原を提示するHLA分子に結合すると、構造は開き外側へ伸長する。研究者らはこれをジャック・イン・ザ・ボックスに似たバネ仕掛けの動きと形容し、レセプター活性化に伴いT細胞内のシグナル伝達を開始するのを助ける。Nature Communicationsに報告されたこれらのアロステリックなコンフォメーション変化は、レセプターの類似天然膜環境で直接観察されたのは初めてで、TCRが構成的に開いているとする従来の描写に挑戦する。
「シグナルシステムの仕組みに関するこの新しい基本理解は、次世代治療の再設計に役立つ可能性がある」と、ファーストオーサーでウォルツ研究室の臨床調査インストラクターであり、メモリアル・スローン・ケッタリングがんセンター医学部門の特別フェローでもあるライアン・ノッティは語った。彼は軟部組織や骨に発生する肉腫患者を治療しており、ロックフェラー大学とScienceDailyによる。
「T細胞レセプターはほぼすべての腫瘍免疫療法の基盤であり、それを活用しているのに実際の仕組みがわからなかったのは驚くべきことだ——そこに基礎科学が入る余地がある」と、研究室を率いるcryo-EM専門家のウォルツがロックフェラー大学報道のコメントで述べた。
ナノディスク内のTCR-CD3複合体の閉じた安静状態と開いたリガンド結合状態を比較することで、著者らはエクトドメイン開口がリガンド依存的最大T細胞活性化に必要であることを示した。構造はまた、レセプター、周囲脂質、結合グリカン間のコンフォメーション依存的相互作用を明らかにし、膜タンパク質を天然脂質コンテクストを保持した環境で研究する重要性を強調する。
2025年12月16日にNature Communicationsに掲載された知見は、T細胞ベース療法改善の具体的な道筋を示唆する。ノッティは、患者ががん抗原を認識するよう改変されたT細胞を投与するアダプティブT細胞療法が、特定の希少肉腫に対してすでに成功裏に用いられており、これらの構造的洞察に基づくレセプター活性化閾値調整がその影響を広げる助けになると指摘した。ウォルツは、この研究がHLA提示抗原がT細胞レセプターとどのように関与し機能を影響するかの高解像度像を提供し、ワクチン設計にも寄与すると述べた。
これらの基礎構造発見を新薬や細胞療法に翻訳するには多大な追加研究が必要だが、本研究は、抗原結合に応じてT細胞レセプターが不活性閉状態から活性伸長状態へ切り替わる分子機構の詳細な枠組みを提供する——免疫療法をより精密で広範に有効にする洞察となる可能性がある。
