Des chercheurs de Weill Cornell Medicine et de la Wake Forest University School of Medicine ont identifié une voie de réponse au stress dans les cellules immunitaires activée par la chimiothérapie et menant à des dommages nerveux douloureux. Chez la souris, bloquer cette voie avec un médicament déjà en essais précoces contre le cancer a réduit les signes de lésion nerveuse, et une petite étude sur des patients suggère qu’un test sanguin pourrait un jour prédire qui est le plus à risque.
La chimiothérapie provoque souvent une neuropathie périphérique, un effet secondaire caractérisé par des picotements, un engourdissement et des douleurs aux mains et aux pieds. Jusqu’à la moitié des patients recevant une chimiothérapie développent cette affection, connue sous le nom de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN), et faute de traitements efficaces, certains patients doivent réduire ou arrêter prématurément leur thérapie.
Une étude préclinique publiée le 29 octobre dans Science Translational Medicine par des équipes de Weill Cornell Medicine et de la Wake Forest University School of Medicine décrit un mécanisme qui semble être à l’origine de la CIPN. Selon Weill Cornell Medicine et ScienceDaily, les chercheurs ont découvert que le médicament chimiothérapeutique couramment utilisé, le paclitaxel, incite les cellules immunitaires à produire de grandes quantités d’espèces réactives de l’oxygène, plaçant les cellules sous stress et activant une voie connue sous le nom de IRE1α–XBP1.
Des travaux antérieurs du même groupe ont montré que IRE1α–XBP1 agit comme un système d’"alarme" moléculaire dans les cellules immunitaires, s’activant en réponse au stress cellulaire. Dans la nouvelle étude, les auteurs rapportent que cette alarme pousse les cellules immunitaires dans un état hautement inflammatoire. Ces cellules immunitaires hyperactivées se déplacent ensuite vers les ganglions de la racine dorsale — les centres nerveux sensoriels reliant les membres à la moelle épinière — où elles libèrent des molécules inflammatoires qui irritent et endommagent les nerfs, entraînant douleur, sensibilité au froid et perte de fibres nerveuses.
"Nous avons découvert un mécanisme moléculaire qui s’applique spécifiquement aux cellules immunitaires, et non aux neurones", a déclaré le co-auteur principal, le Dr Juan Cubillos-Ruiz, professeur associé distingué William J. Ledger, M.D., d’infection et d’immunologie en obstétrique et gynécologie à Weill Cornell Medicine. "Cela fournit des preuves solides que la neuropathie induite par la chimiothérapie n’est pas seulement un problème nerveux, mais un processus inflammatoire médié par le système immunitaire piloté par des réponses de stress cellulaire." La recherche a été codirigée par le Dr E. Alfonso Romero-Sandoval, professeur d’anesthésiologie à la Wake Forest University School of Medicine.
Dans un modèle murin qui reflète fidèlement les dommages nerveux observés chez les patients, la suppression du gène IRE1α spécifiquement dans les cellules immunitaires a empêché la flambée d’inflammation et réduit les comportements de douleur similaires à la CIPN. L’équipe a également testé un médicament qui inhibe sélectivement IRE1α et qui est déjà en essais cliniques de phase 1 comme traitement contre le cancer. Lorsque les souris ont reçu du paclitaxel avec cet inhibiteur d’IRE1α, elles ont présenté moins de signes de douleur typiquement associés au médicament chimiothérapeutique, et leurs nerfs semblaient plus sains.
"Nos résultats suggèrent que cibler pharmacologiquement IRE1α pourrait atténuer la neuropathie induite par les taxanes, aidant les patients à poursuivre leur chimiothérapie sans les effets secondaires négatifs des dommages nerveux", a déclaré le Dr Cubillos-Ruiz, selon Weill Cornell Medicine. Comme les inhibiteurs d’IRE1α sont évalués chez des personnes atteintes de tumeurs solides avancées —où une activité excessive de cette voie peut favoriser la croissance cancéreuse et la résistance thérapeutique— les auteurs notent que de tels agents pourraient éventuellement offrir des bénéfices doubles : améliorer le traitement du cancer tout en protégeant les patients des lésions nerveuses liées à la chimiothérapie.
Pour explorer comment les résultats animaux pourraient se traduire en clinique, l’équipe a mené une petite étude pilote impliquant des femmes recevant du paclitaxel pour des cancers gynécologiques. Des échantillons de sang prélevés avant et pendant chaque cycle de chimiothérapie ont montré que les patientes développant ultérieurement une CIPN sévère présentaient une activation plus élevée de la voie IRE1α–XBP1 dans les cellules immunitaires circulantes même avant l’apparition des symptômes. Selon Weill Cornell Medicine et ScienceDaily, ce signal précoce suggère qu’un test sanguin pourrait éventuellement aider à identifier les patients les plus à risque de neuropathie, ouvrant la voie à des stratégies préventives —potentiellement incluant des inhibiteurs d’IRE1α— avant que les dommages nerveux ne surviennent.
La recherche a été soutenue par le National Cancer Institute et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke des National Institutes of Health, ainsi que par le Département de la Défense des États-Unis.
