Forskare från Weill Cornell Medicine och Wake Forest University School of Medicine har identifierat en stressresponsväg i immun細胞er som aktiveras av cytostatika och leder till smärtsamma nervskador. Hos möss minskade blockering av denna väg med ett läkemedel redan i tidiga cancerprövningar tecken på nervskada, och en liten patientstudie tyder på att ett blodprov en dag kan förutsäga vem som löper störst risk.
Cytostatika orsakar ofta perifer neuropati, en biverkning med stickningar, domningar och smärta i händer och fötter. Upp till hälften av patienter som får cytostatika utvecklar detta tillstånd, känt som cytostatika-inducerad perifer neuropati (CIPN), och eftersom effektiva behandlingar är begränsade måste vissa patienter minska eller avbryta behandlingen i förtid.
En preklinisk studie publicerad den 29 oktober i Science Translational Medicine av team från Weill Cornell Medicine och Wake Forest University School of Medicine beskriver en mekanism som verkar driva CIPN. Enligt Weill Cornell Medicine och ScienceDaily fann forskarna att det vanligt använda cytostatikamedlet paklitaxel får immun細胞er att producera stora mängder reaktiva syreradikaler, vilket stressar cellerna och aktiverar en väg känd som IRE1α–XBP1.
Tidigare arbete från samma grupp visade att IRE1α–XBP1 fungerar som ett molekylärt "alarmsystem" i immun細胞er som slår på vid cellstress. I den nya studien rapporterar författarna att detta alarm driver immun細胞er till ett högt inflammatoriskt tillstånd. Dessa överaktiverade immun細胞er reser sedan till de dorsala rotganglierna — de sensoriska nervknutpunkterna som förbinder extremiteterna med ryggmärgen — där de frigör inflammatoriska molekyler som irriterar och skadar nerver, vilket leder till smärta, köldkänslighet och förlust av nervfibrer.
"Vi upptäckte en molekylär mekanism som specifikt kartlägger till immun細胞er, inte neuroner", sade medseniorförfattaren Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, M.D. Distinguished Associate Professor of Infection and Immunology in Obstetrics and Gynecology vid Weill Cornell Medicine. "Detta ger starka bevis för att cytostatika-inducerad neuropati inte bara är ett nervproblem utan en immunmedierad inflammatorisk process driven av cellstressresponser." Forskningen leddes gemensamt av Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, professor i anestesiologi vid Wake Forest University School of Medicine.
I en musmodell som noga speglar nervskador hos patienter förhindrade tystande av IRE1α-genen specifikt i immun細胞er inflammationsökningen och minskade CIPN-liknande smärtbeteenden. Teamet testade också ett läkemedel som selektivt hämmar IRE1α och redan är i fas 1 kliniska prövningar som cancerbehandling. När möss fick paklitaxel tillsammans med denna IRE1α-hämmare visade de färre tecken på smärta typiskt associerad med cytostatikamedlet, och deras nerver såg friskare ut.
"Våra fynd tyder på att farmakologisk targeting av IRE1α kan mildra neuropati inducerad av taxaner, och hjälpa patienter att fortsätta cytostatika utan negativa biverkningar av nervskador", sade Dr. Cubillos-Ruiz enligt Weill Cornell Medicine. Eftersom IRE1α-hämmare utvärderas hos personer med avancerade solida tumörer — där överdriven aktivitet i denna väg kan stödja cancercelltillväxt och terapiresistens — noterar författarna att sådana agens slutligen kan erbjuda dubbla fördelar: förbättra cancervård samtidigt som patienter skyddas från cytostatika-relaterad nervskada.
För att undersöka hur djurresultaten kan översättas till kliniken genomförde teamet en liten pilotstudie med kvinnor som fick paklitaxel för gynekologiska cancerformer. Blodprover tagna före och under varje cytostatikacykel visade att patienter som senare utvecklade allvarlig CIPN hade högre aktivering av IRE1α–XBP1-vägen i cirkulerande immun細胞er redan innan symtom uppstod. Enligt Weill Cornell Medicine och ScienceDaily tyder denna tidiga signal på att ett blodprov slutligen kan hjälpa till att identifiera patienter med högst risk för neuropati, och bana väg för förebyggande strategier — potentiellt inklusive IRE1α-hämmare — innan nervskada inträffar.
Forskningen stöddes av National Cancer Institute och National Institute of Neurological Disorders and Stroke vid National Institutes of Health, samt U.S. Department of Defense.
