اكتشف باحثون من Weill Cornell Medicine وWake Forest University School of Medicine مسارًا للاستجابة للتوتر في الخلايا المناعية يُفعَّل بواسطة العلاج الكيميائي ويؤدي إلى تلف أعصاب مؤلم. في الفئران، منع هذا المسار باستخدام دواء قيد التجارب المبكرة على السرطان قلل من علامات الإصابة العصبية، ويوحي دراسة صغيرة على المرضى بأن فحص دم قد يتنبأ يومًا ما بمن هم الأكثر عرضة للخطر.
يسبب العلاج الكيميائي غالبًا الاعتلال العصبي الطرفي، وهو تأثير جانبي يتميز بالوخز والخدر والألم في اليدين والقدمين. يصاب ما يصل إلى نصف المرضى الخاضعين للعلاج الكيميائي بهذه الحالة، المعروفة باسم الاعتلال العصبي الطرفي الناتج عن العلاج الكيميائي (CIPN)، وبسبب محدودية العلاجات الفعالة، يضطر بعض المرضى إلى تقليل أو إيقاف العلاج مبكرًا.
نشر دراسة ما قبل السريرية في 29 أكتوبر في Science Translational Medicine من قبل فرق في Weill Cornell Medicine وWake Forest University School of Medicine وصف آلية تبدو أنها تدفع CIPN. وفقًا لـWeill Cornell Medicine وScienceDaily، وجد الباحثون أن دواء العلاج الكيميائي الشائع paclitaxel يحفز الخلايا المناعية على إنتاج كميات كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يضع الخلايا تحت التوتر ويفعل مسارًا يُعرف باسم IRE1α–XBP1.
أظهر عمل سابق لنفس المجموعة أن IRE1α–XBP1 يعمل كنظام "إنذار" جزيئي في الخلايا المناعية، يُفعَّل استجابةً للتوتر الخلوي. في الدراسة الجديدة، يبلغ المؤلفون أن هذا الإنذار يدفع الخلايا المناعية إلى حالة التهابية شديدة. ثم تسافر هذه الخلايا المناعية المفرطة التنشيط إلى العقد الجذرية الخلفية —مراكز الأعصاب الحسية التي تربط الأطراف بالحبل الشوكي— حيث تطلق جزيئات التهابية تهيج وتضر الأعصاب، مما يؤدي إلى الألم وحساسية البرودة وفقدان ألياف الأعصاب.
"اكتشفنا آلية جزيئية ترتبط تحديدًا بالخلايا المناعية، لا بالخلايا العصبية"، قال المؤلف المشترك الرئيسي الدكتور خوان كوبيلوس-رويز، الأستاذ المميز المرتبط ويليام ج. ليدجر، إم.دي.، للعدوى والمناعة في أمراض النساء والتوليد في Weill Cornell Medicine. "هذا يوفر دليلاً قويًا على أن الاعتلال العصبي الناتج عن العلاج الكيميائي ليس مجرد مشكلة عصبية بل عملية التهابية وسيطة مناعيًا مدفوعة باستجابات التوتر الخلوي." قاد البحث أيضًا الدكتور إي. ألفونسو روميرو-ساندوفال، أستاذ التخدير في Wake Forest University School of Medicine.
في نموذج فأر يعكس عن كثب تلف الأعصاب الملاحظ لدى المرضى، منع إسكات الجين IRE1α تحديدًا في الخلايا المناعية اندفاع الالتهاب وقلل من سلوكيات الألم المشابهة لـCIPN. اختبر الفريق أيضًا دواء يثبط IRE1α بشكل انتقائي وهو بالفعل في تجارب سريرية المرحلة 1 كعلاج للسرطان. عندما تلقت الفئران paclitaxel مع هذا مثبط IRE1α، أظهرت علامات أقل من الألم المرتبطة عادة بدواء العلاج الكيميائي، وبدوا أعصابها أكثر صحة.
"تشير نتائجنا إلى أن استهداف IRE1α دوائيًا يمكن أن يخفف الاعتلال العصبي الناتج عن التاكسانات، مما يساعد المرضى على الاستمرار في علاجهم الكيميائي دون الآثار الجانبية السلبية لتلف الأعصاب"، قال الدكتور كوبيلوس-رويز، وفقًا لـWeill Cornell Medicine. لأن مثبطات IRE1α تُقيّم في الأشخاص المصابين بأورام صلبة متقدمة —حيث يمكن للنشاط المفرط لهذا المسار دعم نمو السرطان ومقاومة العلاج— يلاحظ المؤلفون أن مثل هذه العوامل قد تقدم في النهاية فوائد مزدوجة: تحسين علاج السرطان مع حماية المرضى من إصابات الأعصاب المتعلقة بالعلاج الكيميائي.
لاستكشاف كيفية ترجمة النتائج الحيوانية إلى العيادة، أجرى الفريق دراسة تجريبية صغيرة تشمل نساء يتلقين paclitaxel لسرطانات النساء. أظهرت عينات الدم المجموعة قبل وبعد كل دورة علاج كيميائي أن المرضى اللواتي طورن CIPN شديد لاحقًا كن لديهن تنشيط أعلى لمسار IRE1α–XBP1 في الخلايا المناعية المتداولة حتى قبل ظهور الأعراض. وفقًا لـWeill Cornell Medicine وScienceDaily، تشير هذه الإشارة المبكرة إلى أن فحص دم يمكن أن يساعد في النهاية في تحديد المرضى الأكثر عرضة للاعتلال العصبي، ممهدًا الطريق لاستراتيجيات وقائية —ربما بما في ذلك مثبطات IRE1α— قبل حدوث تلف الأعصاب.
دعم البحث المعهد الوطني للسرطان ومعهد الاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية الوطني من المعاهد الوطنية للصحة، بالإضافة إلى وزارة الدفاع الأمريكية.
