Weill Cornell MedicineとWake Forest University School of Medicineの研究者らが、化学療法によって活性化され痛みを伴う神経損傷を引き起こす免疫細胞内のストレス応答経路を特定した。マウスでは、初期がん臨床試験中の薬でこの経路を阻害すると神経損傷の兆候が減少し、小規模患者研究では血液検査が将来的に最もリスクの高い人を予測できる可能性が示唆された。
化学療法はしばしば末梢神経障害を引き起こし、手足のしびれ、麻痺、痛みを特徴とする副作用です。化学療法を受ける患者の約半数がこの状態を発症し、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）と呼ばれ、有効な治療法が限られているため、一部の患者は治療を早期に減量または中止せざるを得ません。
Weill Cornell MedicineとWake Forest University School of Medicineのチームによる10月29日にScience Translational Medicineに掲載された前臨床研究では、CIPNを駆動すると思われるメカニズムが記述されています。Weill Cornell MedicineとScienceDailyによると、研究者らは一般的に使用される化学療法薬パクリタキセルが免疫細胞に大量の活性酸素種を生成させ、細胞をストレス下に置き、IRE1α–XBP1と呼ばれる経路を活性化することを発見しました。
同じグループの以前の研究では、IRE1α–XBP1が免疫細胞で分子レベルの「警報システム」として機能し、細胞ストレスに応じてオンになることが示されていました。新研究では、この警報が免疫細胞を高度に炎症的な状態に押し進めることが報告されています。これらの過剰活性化した免疫細胞は、次に背側根神経節 —四肢を脊髄に接続する感覚神経のハブ —へ移動し、そこで炎症分子を放出して神経を刺激・損傷し、痛み、寒さ過敏、神经線維の喪失を引き起こします。
「私たちは免疫細胞に特異的にマッピングされる分子メカニズムを明らかにしました。神経細胞ではありません」と、共シニア著者のJuan Cubillos-Ruiz博士（Weill Cornell Medicine産婦人科感染症・免疫学William J. Ledger, M.D. Distinguished Associate Professor）は述べました。「これは、化学療法誘発性神経障害が単なる神経の問題ではなく、細胞ストレス応答によって駆動される免疫媒介性炎症プロセスであるという強力な証拠を提供します。」研究はWake Forest University School of Medicineの麻酔学教授E. Alfonso Romero-Sandoval博士が共率いました。
患者で観察される神経損傷を密接に反映したマウスモデルで、免疫細胞特異的にIRE1α遺伝子をサイレンシングすると、炎症の急増が防がれ、CIPN様の痛み行動が減少しました。チームはまた、IRE1αを選択的に阻害し、がん治療としてすでにフェーズ1臨床試験中の薬をテストしました。マウスがパクリタキセルとこのIRE1α阻害剤を併用すると、化学療法薬に関連する典型的な痛みの兆候が少なくなり、神経がより健康的に見えました。
「私たちの発見は、IRE1αを薬理的に標的とすることで、タキサン誘発性神経障害を軽減し、患者が神経損傷の悪影響なしに化学療法を継続できる可能性を示唆します」とCubillos-Ruiz博士はWeill Cornell Medicineによると述べました。IRE1α阻害剤は進行性固形腫瘍患者で評価されており —この経路の過剰活性ががん増殖と治療抵抗性を支えるため —、著者らはこうした剤ががん治療の改善と化学療法関連神経損傷からの保護という二重の利益を提供する可能性を指摘しています。
動物実験結果を臨床に翻訳するため、チームは婦人科がんのパクリタキセル治療を受ける女性を対象とした小規模パイロット研究を実施しました。各化学療法サイクル前後に採取した血液サンプルでは、後で重症CIPNを発症した患者が症状出現前から循環免疫細胞でIRE1α–XBP1経路の活性化が高いことが示されました。Weill Cornell MedicineとScienceDailyによると、この早期シグナルは血液検査が神経障害リスクの高い患者を特定し、神経損傷発生前にIRE1α阻害剤を含む予防策を可能にすることを示唆します。
この研究はNational Cancer Institute、National Institutes of HealthのNational Institute of Neurological Disorders and Stroke、および米国国防総省の支援を受けました。
