研究者らは、ビタミンAの副産物であるall-transレチノイン酸が、がんに対する免疫系の闘いを弱め、特定のワクチンの有効性を低下させることを発見した。前臨床試験では、新薬KyA33がこの経路を阻害し、免疫応答を強化し腫瘍成長を遅らせる。2つの研究からの知見は、ビタミンAのがんにおける役割に関する長年のパラドックスを説明する。
プリンストン大学ルートヴィヒがん研究機関支部の科学者らは、ビタミンA代謝物であるall-transレチノイン酸が抗がん免疫をどのように妨げるかを明らかにした。この分子は、がん細胞のALDH1a3と樹状細胞のALDH1a2による酵素で産生され、腫瘍に対する免疫寛容を促進する。腫瘍抗原をT細胞に提示して免疫防御を活性化する樹状細胞は、レチノイン酸により再プログラムされ、成熟と抗腫瘍活性が抑制される。一つの研究は、Nature Immunologyに掲載され、Yibin KangとCao Fangが主導し、樹状細胞ワクチン、すなわちがんに対する免疫系を訓練する免疫療法を検討した。研究者らは、ワクチン生産中に樹状細胞がALDH1a2を発現し、高レベルのレチノイン酸を生成して機能を阻害することを発見した。「DCワクチン生産に一般的に用いられる条件下で、分化中の樹状細胞がALDH1a2を発現し始め、高レベルのレチノイン酸を産生することを発見した」とFang氏は述べた。「これが活性化する核シグナル経路はDCの成熟を抑制し、これらの細胞のがん免疫を誘導する能力を低下させる。」このメカニズムはまた、効果の低いマクロファージを生み出し、ワクチン性能をさらに弱める。これに対抗するため、チームはレチノイン酸産生を阻害するKyA33を開発した。メラノーマのマウスモデルでは、KyA33強化ワクチンが腫瘍発生を遅らせ、薬剤単独で腫瘍に対する免疫攻撃を刺激した。iScienceに掲載された伴随研究は、Mark Espositoが主導し、計算モデルと薬剤スクリーニングを用いて、長年薬剤開発に抵抗性であったレチノイン酸経路を標的とする阻害剤を作成した。「我々の研究はこのパラドックスのメカニズム的基盤を明らかにする」とEsposito氏は指摘し、がん細胞が周囲の免疫応答を抑制しつつその直接的な抗増殖効果を回避する方法を説明した。これらの発見は、ビタミンAの高摂取が実験室での利益の証拠にもかかわらずがんリスク増加と関連する理由を解明する。Kang氏は示唆を強調：「全体として、我々の知見は、レチノイン酸ががんに対する極めて重要な免疫応答を弱める広範な影響を明らかにする。」EspositoとKangは、これらの阻害剤をがん、糖尿病、心血管疾患の臨床試験へ進めるためKayotheraを設立した。
