日本の研究者らが、がん細胞が微小な小胞を使って免疫抑制タンパク質PD-L1を拡散させる仕組みを解明し、免疫療法がしばしば失敗する理由を説明した。UBL3というタンパク質がこのプロセスを制御するが、一般的なスタチンがこれを阻害し、治療効果を高める可能性がある。患者サンプルと実験室テストからの知見は、肺がん患者の転帰を改善する簡単な方法を示唆している。
がん免疫療法は、免疫系を利用して腫瘍と戦うもので、PD-1/PD-L1経路を標的とする薬により一部の患者の治療を変革した。しかし、多くの腫瘍はPD-L1を充填した小胞外小胞（sEVs）を放出することでこれらの治療を回避し、全身の免疫応答を抑制する免疫抑制タンパク質PD-L1が体全体の免疫応答を弱める。 藤田保健衛生大学の下田邦弘教授率いるチームが、東京医科大学病院および東京医科大学と共同でこのメカニズムを調査した。2025年にScientific Reportsに掲載された研究では、ユビキチン様3（UBL3）がPD-L1をsEVsに仕分けするのに重要であることが明らかになった。これはPD-L1の細胞質領域のシスティン272におけるジスルフィド結合による独特な翻訳後修飾で、標準的なユビキチン化とは異なる。 実験では、UBL3を増加させると細胞全体のPD-L1レベルを変えずにsEVs内のPD-L1包装が増加し、UBL3を減少させると減少した。驚くべきことに、コレステロール低下薬として広く使われるスタチンが、低い臨床的に関連する用量でUBL3修飾を妨げ、毒性なくsEVs内のPD-L1を大幅に減少させた。 > がん細胞はPD-L1を含む小胞外小胞を放出し、これががん免疫療法の効果を低下させると考えられている。しかし、PD-L1がこれらの小胞にどのように仕分けされるかは不明だった。 腫瘍PD-L1が高い非小細胞肺がん患者では、スタチン使用者の方が非使用者より血液中のPD-L1含有sEVsが有意に少なかった。バイオインフォマティクスにより、UBL3とPD-L1の発現が肺がんの生存率と関連することが示された。 > 長期的には、この研究はより効果的でアクセスしやすいがん免疫療法につながる可能性がある。免疫チェックポイント治療からより多くの患者が利益を得られ、現実世界の設定で生存率と生活の質が向上するだろう。 この発見は標的可能な免疫逃避経路を強調し、安全性と入手性が高いスタチンによりチェックポイント阻害剤を手頃に強化できることを示唆している。
