Peneliti di Jepang telah mengungkap bagaimana sel kanker menggunakan vesikel kecil untuk menyebarkan protein penekan imun PD-L1, menjelaskan mengapa imunoterapi sering gagal. Protein bernama UBL3 mengarahkan proses ini, tetapi statin umum dapat mengganggunya, berpotensi meningkatkan efektivitas pengobatan. Temuan dari sampel pasien dan tes laboratorium menyarankan cara sederhana untuk meningkatkan hasil bagi pasien kanker paru.
Imunoterapi kanker, yang memanfaatkan sistem kekebalan tubuh untuk melawan tumor, telah mengubah pengobatan bagi beberapa pasien melalui obat-obatan yang menargetkan jalur PD-1/PD-L1. Namun, banyak tumor menghindari terapi ini dengan melepaskan vesikel ekstraseluler kecil (sEVs) yang dimuat dengan PD-L1, protein imunosupresif yang meredam respons imun di seluruh tubuh. Tim yang dipimpin Profesor Kunihiro Tsuchida di Universitas Kesehatan Fujita, bekerja sama dengan Rumah Sakit Universitas Medis Tokyo dan Universitas Medis Tokyo, menyelidiki mekanisme ini. Diterbitkan di Scientific Reports pada 2025, studi mereka mengungkap bahwa ubiquitin-like 3 (UBL3) krusial untuk penyortiran PD-L1 ke dalam sEVs. Ini melibatkan modifikasi pasca-terjemahan unik melalui ikatan disulfida pada sistein 272 di wilayah sitoplasma PD-L1, berbeda dari ubiquitinasi standar. Eksperimen menunjukkan bahwa meningkatkan UBL3 meningkatkan pengemasan PD-L1 dalam sEVs tanpa mengubah level PD-L1 seluler total, sementara mengurangi UBL3 menguranginya. Mengagumkannya, statin—obat penurun kolesterol yang banyak digunakan—mengganggu modifikasi UBL3 pada dosis rendah yang relevan secara klinis, memangkas PD-L1 dalam sEVs tanpa toksisitas. > Sel kanker melepaskan vesikel ekstraseluler kecil yang mengandung PD-L1, yang diduga mengurangi efektivitas imunoterapi kanker. Namun, bagaimana PD-L1 disortir ke vesikel ini belum jelas. Pada pasien kanker paru sel non-kecil dengan PD-L1 tumor tinggi, mereka yang menggunakan statin memiliki sEVs yang dimuat PD-L1 jauh lebih sedikit dalam darah dibandingkan non-pengguna. Bioinformatika menghubungkan ekspresi UBL3 dan PD-L1 dengan kelangsungan hidup pada kanker paru. > Dalam jangka panjang, penelitian ini dapat mengarah pada imunoterapi kanker yang lebih efektif dan terjangkau. Ini dapat membantu lebih banyak pasien mendapat manfaat dari pengobatan checkpoint imun, meningkatkan kelangsungan hidup dan kualitas hidup dalam pengaturan dunia nyata. Penemuan ini menyoroti rute pelarian imun yang dapat ditargetkan, menyarankan statin dapat meningkatkan inhibitor checkpoint secara terjangkau, mengingat keamanan dan ketersediaannya.
