Forskare i Japan har avslöjat hur cancerceller använder små vesiklar för att sprida den immunhämmande proteinet PD-L1, vilket förklarar varför immunterapi ofta misslyckas. Ett protein kallat UBL3 styr denna process, men vanliga statiner kan störa den och potentiellt öka behandlingseffektiviteten. Resultaten, från patientprover och labbtester, föreslår ett enkelt sätt att förbättra utfall för lungcancerpatienter.
Cancerimmunterapi, som utnyttjar immunsystemet för att bekämpa tumörer, har revolutionerat behandling för vissa patienter genom läkemedel som riktar sig mot PD-1/PD-L1-vägen. Många tumörer undviker dock dessa behandlingar genom att frisätta små extracellulära vesiklar (sEVs) laddade med PD-L1, ett immunsuppressivt protein som dämpar immunsvar i hela kroppen. Ett team ledd av professor Kunihiro Tsuchida vid Fujita Health University, i samarbete med Tokyo Medical University Hospital och Tokyo Medical University, undersökte denna mekanism. Publicerad i Scientific Reports 2025 avslöjade deras studie att ubiquitin-like 3 (UBL3) är avgörande för sortering av PD-L1 till sEVs. Detta involverar en unik posttranslationell modifiering via en disulfidbindning vid cystein 272 i PD-L1:s cytoplasmatiska region, skild från standardubiquitinering. Experiment visade att förhöjning av UBL3 ökade PD-L1-förpackning i sEVs utan att ändra totala cellulära PD-L1-nivåer, medan utarmning av UBL3 minskade den. Slående nog störde statiner — brett använda kolesterol-sänkande läkemedel — UBL3-modifieringen vid låga, kliniskt relevanta doser och minskade PD-L1 i sEVs utan toxicitet. > Cancerceller frisätter små extracellulära vesiklar innehållande PD-L1, som tros minska effektiviteten av cancerimmunterapi. Hur PD-L1 sorteras till dessa vesiklar har dock varit oklart. Hos patienter med icke-småcellig lungcancer med hög tumör-PD-L1 hade de som tog statiner betydligt färre PD-L1-laddade sEVs i blodet än icke-användare. Bioinformatik kopplade UBL3- och PD-L1-uttryck till överlevnad vid lungcancer. > På lång sikt kan denna forskning leda till mer effektiva och tillgängliga cancerimmunterapier. Det kan hjälpa fler patienter att dra nytta av immun checkpoint-behandlingar och förbättra överlevnad och livskvalitet i verkliga miljöer. Detta fynd belyser en målbart immunflyktväg och tyder på att statiner kan förstärka checkpoint-hämmare kostnadseffektivt, givet deras säkerhet och tillgänglighet.
