Forskare uppger att de har identifierat en cellulär mekanism som kan bidra till att förklara varför PARP-hämmare kan påverka tumörceller ojämnt: i laboratorieodlade snitt av mänskliga äggstockstumörer ansamlades vissa av dessa läkemedel inuti lysosomer, vilket bildade långtidsverkande depåer som skapade en ojämn läkemedelsfördelning över vävnaden och även mellan närliggande celler. Resultaten publicerades i en artikel i Nature Communications 2026.
Ett team lett av Dr. Louise Fets vid UK Medical Research Council’s Laboratory of Medical Sciences (LMS) har rapporterat bevis för att lysosomer – cellkomponenter som ofta beskrivs som cellernas "återvinningscentraler" – kan lagra vissa PARP-hämmare inuti tumörceller och bidra till ojämn läkemedelsexponering.
I studien undersökte forskarna tunna snitt av äggstockstumörvävnad som tagits från patienter och hållits vid liv utanför kroppen. Explantaten behandlades med PARP-hämmare så att teamet kunde spåra hur läkemedlen rörde sig genom intakt mänsklig tumörvävnad snarare än genom standardmodeller för cellodling.
För att kartlägga läkemedlens väg använde forskarna masspektrometrisk avbildning för att visualisera läkemedelsmolekyler i vävnaden och kopplade dessa mätningar till spatial transkriptomik för att jämföra genaktivitet i områden med högre respektive lägre läkemedelsnivåer från samma vävnadssnitt. Kartorna visade en slående variabilitet i läkemedelsfördelningen inom enskilda tumörer och mellan patienter, även när samma dos användes.
Dr. Zoe Hall, docent vid Imperial College Londons institution för metabolism, matsmältning och reproduktion och en av huvudförfattarna till arbetet, sade att metoden möjliggjorde direkt mätning av läkemedelsupptag i kombination med lokala genuttrycksmönster inom samma tumörsnitt.
Forskarna rapporterade att lysosomer spelade en central roll i den ojämna fördelningen. Enligt studien drogs vissa PARP-hämmare in i lysosomer och behölls där, vilket skapade intracellulära "fickor" av läkemedel som kunde frisättas över tid – de fungerade i praktiken som långtidsverkande reservoarer som ökade exponeringen i vissa celler samtidigt som de lämnade andra med mycket lägre nivåer.
Alla PARP-hämmare betedde sig inte likadant i dessa experiment. Studien fann att rucaparib och niraparib påverkades av lysosomal lagring, medan olaparib inte gjorde det.
Dr. Carmen Ramirez Moncayo, studiens huvudförfattare och postdoktor vid LMS, sade att teamet blev överraskat av omfattningen av variabiliteten i läkemedelsansamling på encellsnivå och kopplade det mönstret till lysosomal uppbyggnad.
Fets menade att förståelsen för hur läkemedel tas upp och fördelas inuti celler så småningom skulle kunna stödja mer skräddarsydda behandlingsmetoder, inklusive strategier baserade på de molekylära egenskaperna hos en patients tumör.
Forskarna noterade att deras arbete utfördes i tumörvävnad som hölls utanför kroppen. Hos patienter levereras läkemedel via blodomloppet, och oorganiserade tumörblodkärl kan ytterligare påverka hur jämnt läkemedel sprids genom tumörer. Framtida arbete kommer att syfta till att testa dessa dynamiker i djurmodeller och större patientgrupper, inklusive vid återkommande cancerformer.
Arbetet stöddes av Medical Research Council, Cancer Research UK och ytterligare finansiella källor som listats av forskarlaget, inklusive ett doktorandstipendium från Integrative Toxicology Training Partnership som administreras av MRC Toxicology Unit samt ett Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers Career Development Award i partnerskap med Pelotonia och American Association for Cancer Research (AACR).
