研究チームは、PARP阻害薬が腫瘍細胞に不均一な影響を及ぼす理由を解明する手がかりとなる細胞メカニズムを特定したと報告した。ヒト卵巣腫瘍の生体外組織片を用いた実験において、一部の薬剤がリソソーム内に蓄積して徐放性の貯蔵庫を形成し、組織全体や隣接する細胞間でも薬剤の分布にムラが生じていることが明らかになった。この研究成果は、『Nature Communications』誌の2026年版に掲載された。
英国医学研究会議（MRC）医学科学研究所（LMS）のLouise Fets博士率いる研究チームは、細胞内の「リサイクルセンター」とも呼ばれる小器官であるリソソームが、腫瘍細胞内で特定のPARP阻害薬を蓄積し、薬剤曝露の不均一性に寄与している証拠を報告した。
本研究において、研究者らは患者から採取し体外で生存維持させた卵巣腫瘍組織の薄切片を調査した。標準的な細胞培養モデルではなく、無傷のヒト腫瘍組織内を薬剤がどのように移動するかを追跡するため、これらの組織片にPARP阻害薬を投与した。
薬剤の分布をマッピングするため、研究チームは質量分析イメージングを用いて組織内の薬物分子を可視化し、その測定結果と空間トランスクリプトーム解析を組み合わせることで、同一の組織切片内における薬剤濃度の高低と遺伝子発現パターンを比較した。その地図により、同じ投与量であっても、個々の腫瘍内や患者間で薬剤の分布に顕著なばらつきがあることが示された。
インペリアル・カレッジ・ロンドン代謝・消化・生殖部門の准教授であり、本研究の責任著者の一人であるZoe Hall博士は、この手法により、同一の腫瘍切片内において薬剤の取り込みと局所的な遺伝子発現パターンを直接測定することが可能になったと述べた。
研究チームは、この不均一な分布においてリソソームが中心的な役割を果たしていると報告している。研究によると、一部のPARP阻害薬はリソソーム内に取り込まれてそこに保持される。これが細胞内における薬剤の「ポケット」となり、時間経過とともに放出されることで、徐放性の貯蔵庫として機能し、一部の細胞では曝露量を高める一方で、他の細胞では低濃度に留まる原因となっている。
実験においてすべてのPARP阻害薬が同じ挙動を示したわけではない。研究では、ルカパリブ（rucaparib）とニラパリブ（niraparib）はリソソームによる蓄積の影響を受けたが、オラパリブ（olaparib）はその影響を受けなかったことがわかった。
LMSの博士研究員であり、本研究の筆頭著者であるCarmen Ramirez Moncayo博士は、単一細胞レベルでの薬剤蓄積のばらつきの大きさに驚かされたとし、そのパターンがリソソームへの蓄積と関連していると指摘した。
Fets博士は、細胞内での薬剤の取り込みと分布の仕組みを理解することは、将来的には患者の腫瘍の分子学的特徴に基づいた戦略など、より最適化された治療アプローチを支える可能性があると述べた。
研究チームは、今回の研究が体外で維持された腫瘍組織で行われたものであることに留意している。生体内では、薬剤は血流を通じて供給されるため、腫瘍の血管構造の乱れが薬剤の拡散の均一性にさらなる影響を与えている可能性がある。今後は、動物モデルや、再発がんを含むより大規模な患者グループでこれらの動態を検証していく予定である。
本研究は、医学研究会議（Medical Research Council）、がん研究英国（Cancer Research UK）、およびMRC毒性学ユニットが管理する統合毒性学トレーニングパートナーシップによる博士課程学生支援や、Pelotoniaおよび米国がん学会（AACR）と提携したVictoria's Secret Global Fund for Women’s Cancersキャリア開発賞など、研究チームが挙げたその他の資金源から支援を受けた。
