カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らが、がん細胞で混沌とした遺伝的事件であるクロモスリプシスを引き起こす酵素N4BP2を発見した。このプロセスは腫瘍が急速に進化し、治療に抵抗性を示すことを可能にする。Science誌に掲載された知見は、N4BP2を阻害することでがんのゲノム不安定性を制限できる可能性を示唆している。
クロモスリプシスは、染色体が多数の断片に破砕され、誤った順序で再構築される現象で、がん細胞に急速な遺伝的変化を可能にする。10年以上前に初めて認識されたこの現象はがんの進行を促進するが、その引き金はこれまで不明だった。 科学者らは画像ベースのスクリーニングを用いて、がん細胞内のヒトヌクレアーゼをテストした。N4BP2が、細胞分裂の誤りで形成される小さな区画であるミクロ核に入り、閉じ込められたDNAを断片化する酵素として浮上した。脳がん細胞からN4BP2を除去すると染色体破砕が著しく減少した一方、健康な細胞の核に導入すると破砕が発生した。 「この発見は、がんにおける最も攻撃的なゲノム再編成の形態の一つに火をつける分子レベルの『火花』をようやく明らかにした」と、主任著者のDon Cleveland博士（UC San Diego医学部細胞・分子医学教授、UC San Diego Moores Cancer Center所属）は述べた。「染色体を最初に破砕するものを突き止めたことで、がんの進化を遅らせる新たな介入点が得られた。」 10,000以上のゲノムがん解析では、N4BP2活性が高いほどクロモスリプシス、構造的再編成、細胞外染色体DNA（ecDNA）の増加が関連し、これらは攻撃的な腫瘍成長と治療抵抗性を促進する。クロモスリプシスはがんの約4分の1、ほぼすべての骨肉腫、多くの脳がんで見られる。 「これらの実験は、N4BP2がクロモスリプシスと単に相関するだけでなく、それを引き起こすのに十分であることを示した」と、第1著者のKsenia Krupina博士（UC San Diegoポスドク研究員）は語った。「これは壊滅的な染色体断片化がどのように始まるかの最初の直接的な分子説明だ。」 本研究はN4BP2を腫瘍の適応を抑える治療標的として強調している。共同著者にはUC San Diego、ケンブリッジ大学、Wellcome Trust Sanger Instituteの研究者が含まれる。資金はNational Institutes of Healthから。
