フライブルクにあるマックス・プランク免疫生物学・エピジェネティクス研究所（MPI-IE）の研究チームは、広く利用されているBET阻害薬戦略の背後にある主要な仮定が誤っている可能性があると報告した。BETタンパク質であるBRD2とBRD4は互換性がないという。同チームによれば、BRD2は遺伝子の活性化準備を助け、BRD4はその後段階で転写を促進する。この役割の違いが、BETタンパク質を広範に阻害する薬剤で見られる限定的かつ予測困難な結果の一因となっている可能性がある。
10年以上にわたり、科学者らはBET阻害薬と呼ばれる実験的な抗がん剤の研究を行ってきた。これは、クロマチンに結合して遺伝子のスイッチを入れる働きを持つBETタンパク質を阻害するように設計されたものである。MPI-IEが発表した研究要旨によると、このアプローチは実験室レベルでは有効であることが多いものの、患者を対象とした試験では概して利益が限定的であり、副作用が生じるほか、誰に効果があるかを予測することが困難であった。
2026年4月9日に『Nature Genetics』誌に掲載された研究において、Asifa Akhtar氏率いるチームは、近縁のBETタンパク質であるBRD2とBRD4が、遺伝子活性化の異なる段階で別々の任務を遂行している証拠を報告した。研究者らによると、BRD2は初期段階で機能し、転写開始に必要な分子コンポーネントの組み立てと整理を助ける。一方、BRD4は後の段階で作用し、RNAポリメラーゼIIの放出を促すことで転写を進める。
Akhtar氏は、このプロセスを舞台制作に例え、BRD2を「小道具や衣装、役者」を準備する「舞台監督」とし、BRD4が「公演」の開始を助けると説明した。
また本研究では、BRD2の挙動と、酵素MOFによってクロマチン上に配置されるヒストンアセチル化マークとの関連も明らかにされた。研究チームは、BRD2がこれらのマークに対して特に敏感であることを報告しており、MOFが除去されるとBRD2はクロマチンに結合し続けることができなくなるが、他のBETタンパク質はほとんど影響を受けないとしている。
結合以外にも、同チームはBRD2が遺伝子部位にクラスターを形成し、必要な場所に転写装置を集中させる働きがあることを報告した。筆頭著者のUmut Erdogdu氏は、このクラスター形成の重要性を検証するため、BRD2のクラスター形成を担う部分のみを除去し、残りのタンパク質を維持したところ、BRD2タンパク質全体を除去した時とほぼ同程度に転写速度が低下したことを述べた。
これらの知見は、BRD2とBRD4の両方を含むBETタンパク質を広範に阻害することで、遺伝子活性化の複数の段階が阻害され、状況に応じた影響が生じるというモデルを支持している。研究者らは、今後の創薬において、BRD2とBRD4の明確な役割を標的としたより選択的な戦略を用いることで、多様ながん種において効果と予測可能性を向上させられる可能性があると主張している。
