テキサス小児病院のダンカン神経研究所とベイラー医科大学の研究者らは、レット症候群で障害されたMeCP2タンパク質のレベルを増加させることを目的とした実験的な遺伝子標的アプローチを報告した。マウス実験および患者細胞由来の神経細胞において、この戦略はMeCP2を増加させ、細胞構造、電気活動、遺伝子発現パターンを部分的に回復させた、とScience Translational Medicineに掲載された知見によると。
レット症候群は、まれな遺伝性神経発達障害で、主に女児に影響を及ぼし、通常は初期の発達が正常に見える時期の後に退行が起こる。症状は典型的な成長の約6〜18ヶ月後に現れることが多く、運動スキル、言語、コミュニケーションに重大な障害を含む、とテキサス小児病院の研究者らは述べた。nnこの状態は、正常な神経細胞機能を維持するために必要な転写調節因子であるMeCP2タンパク質をコードするMECP2遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされる。MECP2が変化すると、MeCP2は欠損、無機能、または低レベルで産生される。テキサス小児病院のジャン・アンド・ダン・ダンカン神経研究所（Duncan NRI）の所長でベイラー医科大学の教授であるフダ・ゾグビ博士は、この障害は約出生10,000に1人に影響すると述べた。nnこの新しい研究は、脳細胞がオルタナティブスプライシングと翻訳を通じて、密接に関連した2つのMeCP2アイソフォーム、通常E1およびE2と呼ばれるものをどのように作るかに焦点を当てている。E1は脳でより豊富な形態である。研究者らは、レット症候群はE1タンパク質を乱す変異と関連付けられている一方、E2特異的セグメントに影響する変異は報告されておらず、マウス研究はE2がMeCP2の必須脳機能に必要でないという考えを支持すると報告した。nnその生物学に基づき、チームはE2アイソフォームに特有のexon 2セグメントをスキップさせることで、生産をE1に向け全体のMeCP2タンパク質を適度に増加できるかをテストした。nnマウスで正常なMecp2遺伝子からexon 2を削除した実験で、研究者らはMeCP2タンパク質レベルが約50%〜60%上昇したことを発見した、とこの研究の第一著者でゾグビ研究室の大学院生であるハリニ・ティルマラ氏は述べた。nnチームはまた、レット症候群患者由来の誘導多能性幹細胞から生成したヒト神経細胞も調べた。そのモデルでは、exon 2の削除はMeCP2を増加させ、変異とその重症度によっては神経形態と電気生理の側面を改善し、一部の遺伝子発現異常を修正した、と研究者らは報告した。nn薬剤様アプローチへの一歩として、研究はexon 2スキッピングモルホリノ—E2アイソフォームの産生をブロックするよう設計された合成分子—をテストし、マウスでMeCP2-E1を増加できることを示した。しかし、研究者らは毒性のためモルホリノはこの文脈で実行可能な治療オプションとは考えられず、代わりに同様のアイソフォームスイッチを実現するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略の開発の可能性を指摘した。nnこの論文はまた、以前のマウス研究がMeCP2を再導入またはそのレベルを増加させることでレット症候群モデルで神経学的特徴と生存を改善することを示唆しており、安全限界を超えないよう慎重にMeCP2を上げることを目指した取り組みを動機づけた証拠の系譜であることも記している。nnこの研究は、2026年3月4日にScience Translational Medicineに掲載され、ベイラー医科大学とダンカンNRIの貢献者を挙げ、米国国立衛生研究所、ハワード・ヒューズ医学研究所、その他の資金提供者からの支援を報告している。
