Peneliti di Duncan Neurological Research Institute Rumah Sakit Texas Children’s dan Baylor College of Medicine melaporkan pendekatan penargetan gen eksperimental yang dirancang untuk meningkatkan kadar protein MeCP2 yang terganggu dalam sindrom Rett. Dalam eksperimen pada tikus dan neuron yang berasal dari sel pasien, strategi tersebut meningkatkan MeCP2 dan sebagian memulihkan struktur seluler, aktivitas listrik, serta pola ekspresi gen, menurut temuan yang diterbitkan di Science Translational Medicine.
Sindrom Rett adalah gangguan neurodevelopmental genetik langka yang sebagian besar memengaruhi anak perempuan dan biasanya melibatkan periode perkembangan awal yang tampak normal diikuti oleh regresi. Gejala sering muncul setelah sekitar 6 hingga 18 bulan pertumbuhan tipikal dan dapat mencakup gangguan besar pada keterampilan motorik, bicara, dan komunikasi, kata peneliti di Rumah Sakit Texas Children’s. nnKondisi tersebut disebabkan oleh mutasi hilang-fungsi pada MECP2, sebuah gen yang mengkode protein MeCP2, pengatur transkripsi yang diperlukan untuk mempertahankan fungsi neuron normal. Ketika MECP2 berubah, MeCP2 bisa absen, tidak berfungsi, atau diproduksi pada kadar lebih rendah. Dr. Huda Zoghbi, direktur Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) di Texas Children’s dan profesor di Baylor College of Medicine, mengatakan gangguan tersebut memengaruhi sekitar 1 dari 10.000 kelahiran hidup. nnPenelitian baru ini berfokus pada bagaimana sel otak menghasilkan dua isoform MeCP2 yang sangat mirip, yang umum disebut E1 dan E2, melalui penyambungan alternatif dan translasi. E1 adalah bentuk yang lebih melimpah di otak. Para peneliti melaporkan bahwa sindrom Rett telah dikaitkan dengan mutasi yang mengganggu protein E1, sementara mutasi yang memengaruhi segmen khusus E2 belum dilaporkan, dan penelitian pada tikus mendukung gagasan bahwa E2 tidak diperlukan untuk fungsi otak esensial MeCP2. nnBerdasarkan biologi tersebut, tim menguji apakah memaksa sel untuk melewatkan segmen exon 2—yang unik untuk isoform E2—dapat mengalihkan produksi ke arah E1 dan dengan demikian meningkatkan protein MeCP2 secara keseluruhan secara sederhana. nnDalam eksperimen yang menghapus exon 2 dari gen Mecp2 normal pada tikus, para peneliti menemukan kadar protein MeCP2 meningkat sekitar 50% hingga 60%, kata Harini Tirumala, penulis pertama studi dan mahasiswa pascasarjana di laboratorium Zoghbi. nnTim juga memeriksa neuron manusia yang dihasilkan dari sel induk pluripotent yang diinduksi dari pasien sindrom Rett. Dalam model tersebut, penghapusan exon 2 meningkatkan MeCP2 dan, tergantung pada mutasi dan tingkat keparahannya, memperbaiki aspek morfologi neuron dan elektrofisiologi serta mengoreksi beberapa kelainan ekspresi gen, kata para peneliti. nnSebagai langkah menuju pendekatan seperti obat, studi tersebut menguji morpholino pemindahan exon 2—molekul sintetis yang dirancang untuk memblokir produksi isoform E2—yang menunjukkan bahwa itu dapat meningkatkan MeCP2-E1 pada tikus. Namun, para peneliti memperingatkan bahwa morpholino tidak dianggap sebagai opsi terapeutik yang layak dalam konteks ini karena toksisitas, dan mereka menunjuk pada kemungkinan pengembangan strategi oligonucleotide antisense untuk mencapai peralihan isoform yang serupa. nnMakalah tersebut juga mencatat studi tikus sebelumnya yang menunjukkan bahwa mereintroduksi MeCP2 atau meningkatkan kadarnya dapat memperbaiki fitur neurologis dan kelangsungan hidup pada model sindrom Rett, baris bukti yang telah membantu memotivasi upaya untuk meningkatkan MeCP2 dengan hati-hati tanpa melebihi batas aman. nnStudi tersebut, yang diterbitkan pada 4 Maret 2026 di Science Translational Medicine, mencantumkan kontributor dari Baylor College of Medicine dan Duncan NRI serta melaporkan dukungan dari National Institutes of Health, Howard Hughes Medical Institute, dan pendana lainnya.
