Investigadores del Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital y del Baylor College of Medicine informan sobre un enfoque experimental de targeting genético diseñado para aumentar los niveles de la proteína MeCP2, alterada en el síndrome de Rett. En experimentos con ratones y neuronas derivadas de células de pacientes, la estrategia aumentó MeCP2 y restauró parcialmente la estructura celular, la actividad eléctrica y los patrones de expresión génica, según hallazgos publicados en *Science Translational Medicine*.
El síndrome de Rett es un trastorno genético neurodesarrollador raro que afecta principalmente a las niñas y que típicamente implica un período de desarrollo temprano aparentemente normal seguido de una regresión. Los síntomas suelen aparecer después de unos 6 a 18 meses de crecimiento típico e incluyen discapacidades importantes en habilidades motoras, habla y comunicación, dijeron investigadores del Texas Children’s Hospital. nnLa afección es causada por mutaciones con pérdida de función en MECP2, un gen que codifica la proteína MeCP2, un regulador transcripcional necesario para mantener la función neuronal normal. Cuando se altera MECP2, la MeCP2 puede estar ausente, ser disfuncional o producirse en niveles más bajos. La Dra. Huda Zoghbi, directora del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) en Texas Children’s y profesora del Baylor College of Medicine, dijo que el trastorno afecta a unas 1 de cada 10.000 nacidas vivas.nnEl nuevo trabajo se centra en cómo las células cerebrales producen dos isoformas de MeCP2 estrechamente relacionadas, comúnmente llamadas E1 y E2, mediante cisneado alternativo y traducción. La E1 es la forma más abundante en el cerebro. Los investigadores informaron que el síndrome de Rett se ha relacionado con mutaciones que alteran la proteína E1, mientras que no se han reportado mutaciones que afecten el segmento específico de E2, y trabajos en ratones respaldan la idea de que E2 no es requerida para las funciones cerebrales esenciales de MeCP2.nnBasándose en esa biología, el equipo probó si forzar a las células a omitir el segmento del exón 2 —único de la isoforma E2— podía desplazar la producción hacia E1 y así aumentar modestamente la proteína MeCP2 en general.nnEn experimentos que eliminaron el exón 2 del gen Mecp2 normal en ratones, los investigadores encontraron que los niveles de proteína MeCP2 aumentaron en alrededor del 50% al 60%, dijo Harini Tirumala, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Zoghbi.nnEl equipo también examinó neuronas humanas generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con síndrome de Rett. En esos modelos, la eliminación del exón 2 aumentó MeCP2 y, dependiendo de la mutación y su gravedad, mejoró aspectos de la morfología neuronal y electrofisiología y corrigió algunas anomalías de expresión génica, informaron los investigadores.nnComo paso hacia un enfoque similar a un fármaco, el estudio probó un morfolino de omisión del exón 2 —una molécula sintética diseñada para bloquear la producción de la isoforma E2— mostrando que podía aumentar MeCP2-E1 en ratones. Pero los investigadores advirtieron que los morfolinos no se consideran una opción terapéutica viable en este contexto debido a la toxicidad, y señalaron en su lugar la posibilidad de desarrollar estrategias de oligonucleótidos antisentido para lograr un cambio de isoforma similar.nnEl artículo también menciona estudios previos en ratones que sugieren que reintroducir MeCP2 o aumentar sus niveles puede mejorar las características neurológicas y la supervivencia en modelos de síndrome de Rett, una línea de evidencia que ha ayudado a motivar esfuerzos destinados a elevar cuidadosamente MeCP2 sin exceder límites seguros.nnEl estudio, publicado el 4 de marzo de 2026 en Science Translational Medicine, enumera colaboradores del Baylor College of Medicine y del Duncan NRI e informa apoyo del National Institutes of Health, el Howard Hughes Medical Institute y otros financiadores.
