Des chercheurs du Duncan Neurological Research Institute de l’hôpital pour enfants du Texas et du Baylor College of Medicine rapportent une approche expérimentale de ciblage génique conçue pour augmenter les niveaux de la protéine MeCP2 perturbée dans le syndrome de Rett. Dans des expériences sur des souris et des neurones dérivés de cellules de patients, cette stratégie a stimulé les niveaux de MeCP2 et restauré partiellement la structure cellulaire, l’activité électrique et les schémas d’expression génique, selon des résultats publiés dans *Science Translational Medicine*.
Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental génétique rare qui affecte principalement les filles et implique typiquement une période de développement précoce apparemment normal suivie d’une régression. Les symptômes apparaissent souvent après environ 6 à 18 mois de croissance typique et peuvent inclure des handicaps majeurs des compétences motrices, de la parole et de la communication, ont indiqué des chercheurs de l’hôpital pour enfants du Texas :web:1⁊⁊La maladie est causée par des mutations de perte de fonction dans MECP2, un gène qui code pour la protéine MeCP2, un régulateur transcriptionnel requis pour maintenir la fonction neuronale normale. Lorsque MECP2 est altéré, MeCP2 peut être absent, dysfonctionnel ou produit à des niveaux inférieurs. La Dre Huda Zoghbi, directrice du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) à l’hôpital pour enfants du Texas et professeure au Baylor College of Medicine, a déclaré que le trouble affecte environ 1 naissance vivante sur 10 000 :web:2⁊⁊Le nouveau travail porte sur la manière dont les cellules cérébrales produisent deux isoformes étroitement liées de MeCP2, communément appelées E1 et E2, par épissage alternatif et traduction. E1 est la forme la plus abondante dans le cerveau. Les chercheurs ont rapporté que le syndrome de Rett a été lié à des mutations qui perturbent la protéine E1, tandis que des mutations affectant le segment spécifique à E2 n’ont pas été signalées, et des travaux sur des souris soutiennent l’idée que E2 n’est pas requis pour les fonctions cérébrales essentielles de MeCP2.⁊⁊Sur la base de cette biologie, l’équipe a testé si forcer les cellules à ignorer le segment de l’exon 2 — unique à l’isoforme E2 — pouvait réorienter la production vers E1 et ainsi augmenter modestement la protéine MeCP2 globale.⁊⁊Dans des expériences supprimant l’exon 2 du gène Mecp2 normal chez des souris, les chercheurs ont observé une augmentation des niveaux de protéine MeCP2 de environ 50 % à 60 %, a déclaré Harini Tirumala, première auteure de l’étude et étudiante diplômée au laboratoire de Zoghbi.⁊⁊L’équipe a également examiné des neurones humains générés à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients atteints du syndrome de Rett. Dans ces modèles, la délétion de l’exon 2 a augmenté MeCP2 et, selon la mutation et sa gravité, amélioré des aspects de la morphologie neuronale et de l’électrophysiologie, et corrigé certaines anomalies d’expression génique, ont rapporté les chercheurs.⁊⁊Comme étape vers une approche thérapeutique médicamenteuse, l’étude a testé un morpholino inducteur de saut d’exon 2 — une molécule synthétique conçue pour bloquer la production de l’isoforme E2 —, montrant qu’il pouvait augmenter MeCP2-E1 chez des souris. Mais les chercheurs ont averti que les morpholinos ne sont pas considérés comme une option thérapeutique viable dans ce contexte en raison de leur toxicité, et ils ont plutôt évoqué la possibilité de développer des stratégies à base d’oligonucléotides antisens pour obtenir un basculement d’isoforme similaire.⁊⁊L’article note également des études antérieures sur des souris suggérant que réintroduire MeCP2 ou augmenter ses niveaux peut améliorer les caractéristiques neurologiques et la survie dans des modèles de syndrome de Rett, une série de preuves qui a contribué à motiver les efforts visant à augmenter prudemment MeCP2 sans dépasser les limites de sécurité.⁊⁊L’étude, publiée le 4 mars 2026 dans Science Translational Medicine, liste des contributeurs du Baylor College of Medicine et du Duncan NRI et mentionne un soutien des National Institutes of Health, du Howard Hughes Medical Institute et d’autres bailleurs de fonds.
