Des chercheurs de l'Université d'Adélaïde ont découvert que le blocage de l'enzyme Caspase-2, considérée auparavant comme un traitement potentiel de la stéatose hépatique, pourrait augmenter le risque de lésions hépatiques chroniques et de cancer au fil du temps. Chez des souris génétiquement modifiées dépourvues de Caspase-2 fonctionnelle, les cellules hépatiques ont grossi de manière anormale et accumulé des dommages génétiques, entraînant inflammation, cicatrisation et tumeurs. Ces résultats, publiés dans Science Advances, remettent en question le développement d'inhibiteurs de la Caspase-2.
Une nouvelle étude de l'Université d'Adélaïde révèle des risques potentiels à long terme associés à l'inhibition de l'enzyme Caspase-2, envisagée pour traiter la stéatose hépatique. Publiée dans Science Advances sous le titre « La déficience en Caspase-2 entraîne une polyploïdie hépatique pathogène et augmente le carcinome hépatocellulaire lié à l'âge chez les souris », la recherche a utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de Caspase-2 ou porteuses d'une version non fonctionnelle. Ces souris ont développé des cellules hépatiques anormalement grandes présentant des dommages génétiques et cellulaires importants, entraînant une inflammation chronique, des cicatrices, des dommages oxydatifs et des états semblables à l'hépatite. À mesure que les animaux vieillissaient, ils présentaient une incidence beaucoup plus élevée de tumeurs hépatiques — jusqu'à quatre fois plus que les souris normales — compatibles avec un carcinome hépatocellulaire. Selon le World Cancer Research Fund, le cancer du foie a causé près de 760 000 décès dans le monde en 2022, se classant au sixième rang des cancers les plus fréquents. La chercheuse principale, la Dre Loretta Dorstyn du Centre for Cancer Biology, a expliqué : « Les cellules hépatiques possèdent normalement des copies supplémentaires de matériel génétique — phénomène connu sous le nom de polyploïdie — et bien que cette caractéristique puisse aider le foie à faire face au stress, notre étude montre que sans l'enzyme Caspase-2, des niveaux anormalement élevés de polyploïdie dans le foie peuvent être nocifs. » Elle a ajouté : « Notre étude démontre que la Caspase-2 est essentielle pour éliminer les cellules hépatiques endommagées et anormales à mesure que nous vieillissons. Sans elle, ces cellules s'accumulent et peuvent devenir cancéreuses, tout en créant un environnement qui prédispose le foie au cancer. » L'auteur principal, le professeur Sharad Kumar, a mis en garde : « Il y a eu un intérêt considérable pour cibler la Caspase-2 afin de traiter les maladies métaboliques du foie et réduire le risque de cancer hépatique. Nos données montrent que cette approche pourrait avoir de graves conséquences imprévues plus tard dans la vie, en augmentant la susceptibilité à l'inflammation hépatique chronique, à la fibrose et au cancer. » La Dre Dorstyn a noté des avantages à court terme chez les jeunes animaux, mais a souligné des effets néfastes à long terme. Ces résultats appellent à la prudence dans le développement d'inhibiteurs de la Caspase-2 dans un contexte d'augmentation mondiale des maladies hépatiques, alimentée par l'obésité et le vieillissement des populations.
