Des chercheurs de l'Université de Barcelone et de l'Université de l'Oregon rapportent que de courtes molécules d'ADN, connues sous le nom d'épingles à cheveux polypurines en reverse Hoogsteen (PPRH), ont inhibé le gène PCSK9 et réduit le cholestérol sanguin dans un modèle murin. Chez des souris transgéniques porteuses du gène humain PCSK9, une injection unique d'un candidat (HpE12) a réduit le taux plasmatique de PCSK9 de 50 % et le cholestérol total de 47 % trois jours plus tard, selon les résultats publiés dans Biochemical Pharmacology.
Des niveaux élevés de cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) — souvent appelé « mauvais » cholestérol — constituent un facteur de risque majeur pour l'athérosclérose, une affection au cours de laquelle des plaques graisseuses s'accumulent sur les parois artérielles.
Les chercheurs de l'Université de Barcelone, en collaboration avec leurs homologues de l'Oregon, ont ciblé la PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9), une protéine qui réduit la disponibilité des récepteurs LDL sur les cellules. Avec moins de récepteurs LDL, moins de cholestérol LDL est éliminé du flux sanguin.
L'approche de l'équipe utilise des molécules à base d'ADN appelées épingles à cheveux polypurines en reverse Hoogsteen (PPRH). Ces courts brins d'ADN sont conçus pour se lier à des séquences spécifiques associées au gène PCSK9 et interférer avec la transcription, réduisant ainsi la production de PCSK9 et augmentant les niveaux de récepteurs LDL.
L'étude, publiée dans Biochemical Pharmacology (2025; 238: 116976), a été dirigée par Carles J. Ciudad et Verònica Noé de la Faculté de pharmacie et des sciences de l'alimentation et de l'Institut de nanosciences et nanotechnologie (IN2UB) de l'Université de Barcelone, en collaboration avec Nathalie Pamir de l'Université de l'Oregon à Portland.
« Plus précisément, l'un des bras de chaque chaîne des polypurines HpE9 et HpE12 se lie spécifiquement aux séquences polypyrimidines des exons 9 et 12 de PCSK9, respectivement, via des liaisons Watson-Crick », a déclaré Ciudad dans un communiqué de l'université.
Lors d'expériences sur des cellules hépatiques HepG2, l'un des candidats, le HpE12, a réduit les niveaux d'ARN de PCSK9 de 74 % et les niveaux de protéine PCSK9 de 87 %, ont rapporté les chercheurs.
Chez des souris transgéniques exprimant le gène humain PCSK9, une injection unique de HpE12 a réduit les niveaux plasmatiques de PCSK9 de 50 % et les niveaux de cholestérol total de 47 % au troisième jour après l'administration, ont précisé les chercheurs.
Les chercheurs soutiennent que les PPRH pourraient présenter des avantages pratiques en tant qu'oligonucléotides thérapeutiques, notamment des coûts de synthèse relativement bas, une grande stabilité et une absence d'immunogénicité. Ils suggèrent également qu'une stratégie ciblant PCSK9 comme celle-ci pourrait éviter les effets secondaires musculaires (myopathies) signalés avec les thérapies par statines, bien que les travaux décrits jusqu'à présent soient limités à des expériences en laboratoire et sur des animaux.
Plusieurs médicaments ciblant PCSK9 sont déjà utilisés cliniquement, notamment l'inclisiran (une thérapie par ARNsi) et des anticorps monoclonaux tels que l'évolocumab et l'alirocumab. Les auteurs décrivent les PPRH comme une approche de neutralisation génique supplémentaire qui, si elle est étayée par d'autres études, pourrait élargir les options pour réduire le cholestérol.
Les travaux ont été financés par le ministère espagnol de la Science, de l'Innovation et des Universités (MICINN) et les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis.
