Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont découvert l'enzyme N4BP2, qui déclenche la chromothripsie, un événement génétique chaotique dans les cellules cancéreuses. Ce processus permet aux tumeurs d'évoluer rapidement et de résister aux traitements. Les résultats, publiés dans Science, suggèrent que bloquer N4BP2 pourrait limiter l'instabilité génomique du cancer.
La chromothripsie implique qu'un chromosome se brise en de nombreux fragments et se réassemble dans le mauvais ordre, permettant des changements génétiques rapides dans les cellules cancéreuses. Reconnue pour la première fois il y a plus de dix ans, cet événement favorise la progression du cancer mais son déclencheur était inconnu jusqu'à présent. Les scientifiques ont utilisé un criblage basé sur l'imagerie pour tester des nucléases humaines dans des cellules cancéreuses. N4BP2 est apparue comme l'enzyme qui pénètre dans les micronoyaux — petits compartiments formés par des erreurs de division cellulaire — et fragmente l'ADN piégé. La suppression de N4BP2 dans des cellules de cancer du cerveau a fortement réduit la fragmentation chromosomique, tandis que son introduction dans des noyaux de cellules saines a provoqué des cassures. «Cette découverte révèle enfin l'étincelle moléculaire qui allume l'une des formes les plus agressives de réarrangement génomique dans le cancer», a déclaré l'auteur principal Don Cleveland, Ph.D., professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l'UC San Diego School of Medicine et membre de l'UC San Diego Moores Cancer Center. «En identifiant ce qui brise le chromosome en premier lieu, nous avons maintenant un nouveau point d'intervention exploitable pour ralentir l'évolution du cancer.» L'analyse de plus de 10 000 génomes cancéreux a montré que une activité plus élevée de N4BP2 est liée à plus de chromothripsie, de réarrangements structuraux et d'ADN extrachromosomique (ecDNA), qui favorise la croissance tumorale agressive et la résistance aux thérapies. La chromothripsie apparaît dans environ un cancer sur quatre, presque tous les ostéosarcomes et de nombreux cancers du cerveau. «Ces expériences nous ont montré que N4BP2 n'est pas seulement corrélée à la chromothripsie. Elle est suffisante pour la causer», a déclaré la première auteure Ksenia Krupina, Ph.D., post-doctorante à l'UC San Diego. «Ceci est la première explication moléculaire directe de la manière dont commence la fragmentation chromosomique catastrophique.» L'étude met en lumière N4BP2 comme cible thérapeutique potentielle pour limiter l'adaptation des tumeurs. Les co-auteurs supplémentaires incluent des chercheurs de l'UC San Diego, de l'Université de Cambridge et du Wellcome Trust Sanger Institute. Le financement provient des National Institutes of Health.
