Des chercheurs de l'Institut Max Planck d'immunobiologie et d'épigénétique (MPI-IE) de Fribourg rapportent qu'une hypothèse clé sous-tendant les stratégies thérapeutiques utilisant des inhibiteurs de BET pourrait être erronée : les protéines BET BRD2 et BRD4 ne sont pas interchangeables. L'équipe affirme que BRD2 aide à préparer les gènes à l'activation, tandis que BRD4 intervient plus tard pour permettre une transcription productive ; ces différences pourraient expliquer les résultats modestes et imprévisibles observés avec les médicaments qui inhibent les protéines BET de manière générale.
Depuis plus d'une décennie, les scientifiques testent une classe de médicaments expérimentaux contre le cancer, connus sous le nom d'inhibiteurs de BET, conçus pour interférer avec les protéines BET qui se lient à la chromatine et aident à activer les gènes. Cette approche a souvent fonctionné en laboratoire, mais les études sur les patients ont généralement produit des bénéfices modestes, accompagnés d'effets secondaires et d'une capacité limitée à prédire les patients répondeurs, selon un résumé de recherche publié par le MPI-IE.
Dans une étude publiée dans Nature Genetics le 9 avril 2026, une équipe dirigée par Asifa Akhtar rapporte que deux protéines BET étroitement apparentées, BRD2 et BRD4, accomplissent des tâches différentes lors d'étapes distinctes de l'activation des gènes. BRD2, selon les chercheurs, fonctionne plus tôt en aidant à assembler et à organiser les composants moléculaires nécessaires au démarrage de la transcription. BRD4 agit plus tard, en aidant à libérer l'ARN polymérase II pour que la transcription puisse se poursuivre.
Akhtar compare ce processus à une production théâtrale, décrivant BRD2 comme le « régisseur » qui met en place les « accessoires, costumes et acteurs » avant que BRD4 n'aide à lancer la « représentation ».
L'étude relie également le comportement de BRD2 aux marques d'acétylation des histones déposées sur la chromatine par l'enzyme MOF. Les chercheurs rapportent que BRD2 est particulièrement sensible à ces marques : lorsque MOF est éliminé, BRD2 ne peut plus rester fixé à la chromatine, alors que les autres protéines BET semblent largement unaffected.
Au-delà de la liaison, l'équipe rapporte que BRD2 forme des agrégats au niveau des sites géniques qui aident à concentrer la machinerie de transcription là où elle est nécessaire. L'auteur principal, Umut Erdogdu, a déclaré que le groupe a testé l'importance de ce regroupement en supprimant uniquement la partie de BRD2 responsable de la formation d'agrégats tout en laissant le reste de la protéine intact ; la transcription a ralenti presque autant que lorsque la protéine BRD2 entière était supprimée.
Dans l'ensemble, ces résultats soutiennent un modèle dans lequel l'inhibition large des protéines BET — incluant à la fois BRD2 et BRD4 — peut perturber plusieurs étapes de l'activation des gènes et produire des effets dépendants du contexte. Les chercheurs soutiennent que le développement futur de médicaments pourrait bénéficier de stratégies plus sélectives ciblant les rôles distincts de BRD2 et BRD4, dans le but d'améliorer l'efficacité et la prédictibilité pour différents types de cancers.
