Para peneliti di Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics (MPI-IE) di Freiburg melaporkan bahwa asumsi utama di balik strategi obat inhibitor BET yang banyak digunakan mungkin keliru: protein BET BRD2 dan BRD4 tidak dapat dipertukarkan. Tim tersebut menyatakan bahwa BRD2 membantu mempersiapkan gen untuk aktivasi, sementara BRD4 bertindak kemudian untuk memungkinkan transkripsi produktif—perbedaan yang dapat berkontribusi pada hasil yang moderat dan tidak dapat diprediksi dari penggunaan obat yang menghambat protein BET secara luas.
Selama lebih dari satu dekade, para ilmuwan telah menguji kelas obat kanker eksperimental yang dikenal sebagai inhibitor BET, yang dirancang untuk mengganggu protein BET yang mengikat kromatin dan membantu mengaktifkan gen. Pendekatan ini sering kali berhasil dalam pengaturan laboratorium, namun studi pada pasien umumnya hanya memberikan manfaat yang moderat, disertai efek samping dan kemampuan terbatas untuk memprediksi siapa yang akan merespons, menurut ringkasan penelitian yang dirilis oleh MPI-IE.
Dalam sebuah studi yang diterbitkan di Nature Genetics pada 9 April 2026, tim yang dipimpin oleh Asifa Akhtar melaporkan bukti bahwa dua protein BET yang berkerabat dekat—BRD2 dan BRD4—menjalankan tugas berbeda pada tahapan aktivasi gen yang berbeda. Peneliti menyatakan bahwa BRD2 berfungsi lebih awal dengan membantu merakit dan mengatur komponen molekuler yang diperlukan untuk memulai transkripsi. BRD4 bertindak kemudian, membantu melepaskan RNA polimerase II agar transkripsi dapat berlanjut.
Akhtar mengibaratkan proses tersebut dengan produksi panggung, menggambarkan BRD2 sebagai "manajer panggung" yang menyiapkan "properti, kostum, dan aktor," sebelum BRD4 membantu memulai "pertunjukan."
Studi ini juga menghubungkan perilaku BRD2 dengan tanda asetilasi histon yang ditempatkan pada kromatin oleh enzim MOF. Para peneliti melaporkan bahwa BRD2 sangat sensitif terhadap tanda-tanda ini: ketika MOF dihilangkan, BRD2 tidak dapat lagi tetap melekat pada kromatin, sementara protein BET lainnya digambarkan sebagian besar tidak terpengaruh.
Di luar pengikatan, tim melaporkan bahwa BRD2 membentuk klaster di lokasi gen yang membantu memusatkan mesin transkripsi di tempat yang dibutuhkan. Penulis utama Umut Erdogdu mengatakan bahwa kelompoknya menguji pentingnya pengelompokan dengan hanya menghapus bagian dari BRD2 yang bertanggung jawab untuk membentuk klaster, sementara membiarkan bagian protein lainnya tetap utuh; transkripsi melambat hampir sama seperti ketika seluruh protein BRD2 dihilangkan.
Secara keseluruhan, temuan ini mendukung model di mana penghambatan luas protein BET—termasuk BRD2 dan BRD4—dapat mengganggu berbagai tahapan aktivasi gen dan menghasilkan efek yang bergantung pada konteks. Para peneliti berpendapat bahwa pengembangan obat di masa depan mungkin mendapat manfaat dari strategi yang lebih selektif yang ditujukan pada peran berbeda dari BRD2 dan BRD4, dengan tujuan meningkatkan efektivitas dan prediktabilitas di berbagai jenis kanker.
