أفاد باحثون في معهد ماكس بلانك لعلم المناعة واللاوراثيات (MPI-IE) في فرايبورغ أن افتراضاً رئيسياً وراء استراتيجيات أدوية مثبطات BET الشائعة الاستخدام قد يكون خاطئاً، وهو أن بروتينات BET من نوعي BRD2 وBRD4 ليست قابلة للتبادل. ويوضح الفريق أن بروتين BRD2 يساعد في تهيئة الجينات للتنشيط، بينما يعمل BRD4 في مرحلة لاحقة لتمكين النسخ الفعال؛ وهي فروق قد تساهم في النتائج المتواضعة وغير المتوقعة التي لوحظت مع الأدوية التي تثبط بروتينات BET بشكل عام.
لأكثر من عقد من الزمان، اختبر العلماء فئة من الأدوية التجريبية للسرطان تُعرف باسم مثبطات BET، والتي صُممت للتداخل مع بروتينات BET التي ترتبط بالكروماتين وتساعد في تشغيل الجينات. ووفقاً لملخص بحثي أصدره معهد ماكس بلانك (MPI-IE)، غالباً ما نجح هذا النهج في الإعدادات المخبرية، لكن دراسات المرضى حققت فوائد متواضعة بشكل عام، إلى جانب آثار جانبية وقدرة محدودة على التنبؤ بمن سيستجيب للعلاج.
وفي دراسة نُشرت في دورية "Nature Genetics" بتاريخ 9 أبريل 2026، قدم فريق بقيادة أسيفا أختار أدلة على أن اثنين من بروتينات BET وثيقة الصلة، وهما BRD2 وBRD4، يقومان بمهام مختلفة في خطوات متميزة من تنشيط الجينات. ويذكر الباحثون أن BRD2 يعمل في مرحلة مبكرة من خلال المساعدة في تجميع وتنظيم المكونات الجزيئية اللازمة لبدء النسخ، بينما يعمل BRD4 في وقت لاحق، مما يساعد على تحرير إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II (RNA polymerase II) حتى يتمكن النسخ من المضي قدماً.
وقد قارنت أختار هذه العملية بإنتاج مسرحي، واصفة BRD2 بـ "مدير المسرح" الذي يجهز "الديكور والأزياء والممثلين"، قبل أن يساعد BRD4 في بدء "العرض".
كما تربط الدراسة بين سلوك BRD2 وعلامات أستلة الهستون التي يضعها إنزيم MOF على الكروماتين. ويشير الباحثون إلى أن BRD2 حساس بشكل خاص لهذه العلامات؛ فعند إزالة إنزيم MOF، لم يعد بإمكان BRD2 البقاء ملتصقاً بالكروماتين، بينما وُصفت بروتينات BET الأخرى بأنها غير متأثرة إلى حد كبير.
وبعيداً عن الارتباط، أفاد الفريق أن BRD2 يشكل مجموعات (عناقيد) في مواقع الجينات تساعد في تركيز آلية النسخ حيثما دعت الحاجة. وقال الباحث الرئيسي الأول أوموت إردوجدو إن المجموعة اختبرت أهمية هذا التجمع عن طريق إزالة جزء فقط من BRD2 المسؤول عن تشكيل المجموعات مع ترك باقي البروتين سليماً؛ فتباطأت عملية النسخ بنفس القدر تقريباً الذي حدث عند إزالة بروتين BRD2 بالكامل.
وبشكل عام، تدعم النتائج نموذجاً يرى أن تثبيت بروتينات BET بشكل واسع - بما في ذلك كلاً من BRD2 وBRD4 - يمكن أن يعطل مراحل متعددة من تنشيط الجينات وينتج تأثيرات تعتمد على السياق. ويجادل الباحثون بأن تطوير الأدوية في المستقبل قد يستفيد من استراتيجيات أكثر انتقائية تستهدف الأدوار المتميزة لـ BRD2 وBRD4، بهدف تحسين الفعالية والقدرة على التنبؤ عبر مختلف أنواع السرطان.
