Des chercheurs de l'Université de Kyoto et du RIKEN rapportent que les cellules humaines peuvent détecter les codons synonymes « non optimaux » — des instructions génétiques alternatives à trois lettres qui codent pour le même acide aminé mais sont traduites moins efficacement — et supprimer sélectivement les ARNm correspondants. Dans des expériences décrites dans la revue Science, l'équipe identifie la protéine de liaison à l'ARN DHX29 comme un composant central de ce contrôle de l'expression génique dépendant des codons.
Les gènes humains sont lus en unités nucléotidiques de trois lettres appelées codons, qui ordonnent aux cellules d'ajouter des acides aminés spécifiques lors de la construction des protéines. Bien que plusieurs codons puissent coder pour le même acide aminé, des recherches antérieures ont suggéré que ces codons « synonymes » pouvaient se comporter différemment : certains sont associés à une traduction plus efficace et à une plus grande stabilité de l'ARNm, tandis que d'autres — souvent décrits comme non optimaux — sont traduits moins efficacement et sont plus sujets à la dégradation.
Pour étudier la façon dont les cellules humaines réagissent à ces différences, une équipe de l'Université de Kyoto et du RIKEN, dirigée par Osamu Takeuchi et Takuhiro Ito, a mené une série d'expériences, en commençant par un criblage CRISPR à l'échelle du génome pour identifier les régulateurs de l'expression génique dépendante des codons. Le criblage a désigné DHX29, une protéine de liaison à l'ARN, comme un facteur clé.
Le séquençage d'ARN de suivi a indiqué qu'en l'absence de DHX29, les ARNm enrichis en codons non optimaux augmentent en abondance, ce qui est cohérent avec le rôle de DHX29 dans la suppression ou la déstabilisation de ces messages. Les chercheurs ont également utilisé la cryo-microscopie électronique pour visualiser l'interaction de DHX29 avec le ribosome 80S, et le profilage sélectif des ribosomes a suggéré que DHX29 est plus fréquemment associé aux ribosomes décodant des codons non optimaux.
Des analyses protéomiques supplémentaires rapportées par l'équipe ont révélé que DHX29 recrute le complexe GIGYF2•4EHP, capable de réprimer la traduction des ARNm cibles. Dans une déclaration publiée avec ces résultats, le co-auteur correspondant Masanori Yoshinaga a indiqué que les résultats pointent vers un lien moléculaire direct entre le choix des codons synonymes et le contrôle de l'expression génique dans les cellules humaines.
Les travaux, publiés dans Science sous le titre « Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability » (La protéine DHX29 humaine détecte l'utilisation de codons non optimaux pour réguler la stabilité de l'ARNm), viennent s'ajouter aux preuves que le choix des codons peut fonctionner comme une couche régulatrice influençant la production génique, et les chercheurs ont déclaré qu'ils prévoyaient d'examiner plus avant comment ce mécanisme fonctionne dans la santé et la maladie.
