Investigadores de la Universidad de Kioto y RIKEN informan que las células humanas pueden detectar codones sinónimos "no óptimos" —instrucciones genéticas alternativas de tres letras que codifican el mismo aminoácido pero se traducen con menor eficiencia— y suprimir selectivamente los ARNm correspondientes. En experimentos descritos en Science, el equipo identifica a la proteína de unión a ARN DHX29 como un componente central de este control de la expresión génica dependiente de codones.
Los genes humanos se leen en unidades de nucleótidos de tres letras llamadas codones, que dirigen a las células a añadir aminoácidos específicos al construir proteínas. Aunque múltiples codones pueden codificar el mismo aminoácido, investigaciones previas han sugerido que estos codones "sinónimos" pueden comportarse de manera diferente: algunos están asociados con una traducción más eficiente y una mayor estabilidad del ARNm, mientras que otros —a menudo descritos como no óptimos— se traducen con menor eficiencia y son más propensos a la degradación.
Para investigar cómo responden las células humanas a estas diferencias, un equipo de la Universidad de Kioto y RIKEN liderado por Osamu Takeuchi y Takuhiro Ito llevó a cabo una serie de experimentos, comenzando con un cribado CRISPR de todo el genoma para identificar reguladores de la expresión génica dependiente de codones. El cribado señaló a la DHX29, una proteína de unión a ARN, como un factor clave.
La secuenciación de ARN de seguimiento indicó que, cuando la DHX29 está ausente, los ARNm enriquecidos en codones no óptimos aumentan su abundancia, lo que es consistente con un papel de la DHX29 en la supresión o desestabilización de esos mensajes. Los investigadores también utilizaron criomicroscopía electrónica para visualizar a la DHX29 interactuando con el ribosoma 80S, y el perfilado selectivo de ribosomas sugirió que la DHX29 se asocia con mayor frecuencia a ribosomas que decodifican codones no óptimos.
Análisis proteómicos adicionales reportados por el equipo encontraron que la DHX29 recluta al complejo GIGYF2•4EHP, el cual puede reprimir la traducción de ARNm objetivo. En una declaración publicada junto con los hallazgos, el coautor correspondiente Masanori Yoshinaga señaló que los resultados apuntan a un vínculo molecular directo entre la elección de codones sinónimos y el control de la expresión génica en células humanas.
El trabajo, publicado en Science bajo el título "Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability", se suma a la evidencia de que la elección de codones puede funcionar como una capa regulatoria que influye en la producción génica, y los investigadores indicaron que planean examinar más a fondo cómo opera este mecanismo en la salud y la enfermedad.
