Investigadores dirigidos por la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich han mapeado cómo los ribosomas detectan colisiones durante la síntesis de proteínas y activan una vía de respuesta al estrés mediante la quinasa ZAK. Al mostrar cómo ZAK reconoce ribosomas detenidos y colisionados, el estudio del equipo en Nature destaca el papel de la maquinaria de traducción en la vigilancia y protección celular.
Los ribosomas, conocidos principalmente por ensamblar proteínas al leer el ARN mensajero (ARNm) y unir aminoácidos, también ayudan a monitorear la salud celular. Cuando la síntesis de proteínas se ve interrumpida por factores como escasez de aminoácidos, ARNm dañado o infección viral, los ribosomas traductores pueden detenerse y chocar entre sí. Según la Ludwig-Maximilians-Universität München, estas colisiones activan la respuesta al estrés ribotóxico (RSR), que pone en marcha vías que reparan el problema o, si el daño es demasiado grave, llevan a la muerte celular programada.
Un equipo internacional dirigido por el profesor Roland Beckmann en el Gene Center Munich de la LMU utilizó una combinación de análisis bioquímicos y microscopía crioelectrónica para desentrañar este mecanismo.
Los investigadores demostraron que la quinasa ZAK, una enzima de respuesta al estrés, se activa directamente por ribosomas colisionados. Encontraron que ZAK se recluta a estos pares de ribosomas e interactúa con proteínas ribosomales específicas. Estos contactos provocan que regiones definidas de ZAK se dimerizen – dos copias de la proteína se emparejan –, lo que inicia una cascada de señalización downstream que activa programas celulares protectores.
«Un entendimiento más profundo de estos mecanismos es importante por varias razones», dijo Beckmann, según la LMU. ZAK actúa muy temprano en la respuesta al estrés celular, por lo que revelar cómo reconoce las colisiones de ribosomas ofrece información sobre cómo las células detectan alteraciones con alta precisión temporal. El trabajo también ayuda a aclarar cómo el control de calidad ribosomial se conecta con vías de señalización downstream y la respuesta inmune.
ZAK también es de interés médico. La actividad desregulada de ZAK se ha relacionado con enfermedades inflamatorias y estrés ribosomial crónico, señala la LMU. «Nuestros hallazgos iluminan así un principio central de la biología del estrés eucariota», dijo Beckmann. «La maquinaria de traducción en sí misma sirve aquí como una plataforma de vigilancia desde la cual se inician señales de estrés globales».
Los hallazgos se publican en un artículo de Nature titulado "ZAK activation at the collided ribosome" de Vienna L. Huso, Shuangshuang Niu, Marco A. Catipovic, James A. Saba, Timo Denk, Eugene Park, Jingdong Cheng, Otto Berninghausen, Thomas Becker, Rachel Green y Roland Beckmann. El artículo aparece en Nature en 2025 con DOI 10.1038/s41586-025-09772-8. Resúmenes institucionales de LMU, ScienceDaily y Johns Hopkins Medicine atribuyen el trabajo a una colaboración entre LMU y Johns Hopkins y lo describen como que proporciona perspectivas estructurales y mecanicistas sobre cómo las colisiones de ribosomas activan la señalización de estrés dependiente de ZAK.
