Forskare ledda av Ludwig Maximilian University of Munich har kartlagt hur ribosomer upptäcker kollisioner under proteinsyntes och aktiverar en stressresponsväg via kinasen ZAK. Genom att visa hur ZAK känner igen stillastående, kolliderande ribosomer belyser studiens resultat i Nature översättningsmaskineris roll i cellövervakning och skydd.
Ribosomer, mest kända för att montera proteiner genom att läsa budbärar-RNA (mRNA) och koppla aminosyror, hjälper också till att övervaka cellhälsa. När proteinsyntesen störs av faktorer som aminosyrabrist, skadat mRNA eller virusinfektion kan översättande ribosomer stanna och krocka med varandra. Enligt Ludwig-Maximilians-Universität München utlöser dessa kollisioner ribotoxisk stressrespons (RSR), som aktiverar vägar som antingen reparerar problemet eller, om skadan är för allvarlig, leder till programmerad celldöd.
Ett internationellt team ledd av professor Roland Beckmann vid LMU:s Gene Center Munich använde en kombination av biokemiska analyser och kryo-elektronmikroskopi för att dissekera denna mekanism.
Forskarnas resultat visar att kinasen ZAK, ett stressresponsenzym, aktiveras direkt av kolliderande ribosomer. De fann att ZAK rekryteras till dessa ribosompar och interagerar med specifika ribosomala proteiner. Dessa kontakter får definierade regioner av ZAK att dimera – två kopior av proteinet para ihop – vilket startar en nedströms signaleringskaskad som aktiverar skyddande cellulära program.
«En djupare förståelse av dessa mekanismer är viktig av flera skäl», sade Beckmann enligt LMU. ZAK verkar mycket tidigt i den cellulära stressresponsen, så att avslöja hur den känner igen ribosomkollisioner ger insikt i hur celler upptäcker störningar med hög tidsmässig precision. Arbetet klargör också hur ribosomkvalitetskontroll kopplas till nedströms signaleringsvägar och immunresponsen.
ZAK är också av medicinskt intresse. Dysreglerad ZAK-aktivitet har kopplats till inflammatoriska sjukdomar och kronisk ribosomstress, noterar LMU. «Våra fynd belyser därmed en central princip i eukaryot stressbiologi», sade Beckmann. «Översättningsmaskineriet i sig fungerar här som en övervakningsplattform från vilken globala stressignaler initieras».
Resultaten rapporteras i en Nature-artikel med titeln "ZAK activation at the collided ribosome" av Vienna L. Huso, Shuangshuang Niu, Marco A. Catipovic, James A. Saba, Timo Denk, Eugene Park, Jingdong Cheng, Otto Berninghausen, Thomas Becker, Rachel Green och Roland Beckmann. Artikeln publiceras i Nature 2025 under DOI 10.1038/s41586-025-09772-8. Institutionella sammanfattningar från LMU, ScienceDaily och Johns Hopkins Medicine tillskriver arbetet ett samarbete mellan LMU och Johns Hopkins och beskriver det som ger strukturella och mekanistiska insikter i hur ribosomkollisioner utlöser ZAK-beroende stressignalisering.
