Pesquisadores liderados pela Universidade Ludwig Maximilian de Munique mapearam como os ribossomos detectam colisões durante a síntese de proteínas e ativam uma via de resposta ao estresse via quinase ZAK. Ao mostrar como a ZAK reconhece ribossomos parados e colididos, o estudo da equipe na Nature destaca o papel da maquinaria de tradução na vigilância e proteção celular.
Os ribossomos, mais conhecidos por montar proteínas lendo o RNA mensageiro (mRNA) e ligando aminoácidos, também ajudam a monitorar a saúde celular. Quando a síntese de proteínas é interrompida por fatores como escassez de aminoácidos, mRNA danificado ou infecção viral, os ribossomos em tradução podem parar e colidir uns com os outros. De acordo com a Ludwig-Maximilians-Universität München, essas colisões ativam a resposta ao estresse ribotóxico (RSR), que ativa vias que reparam o problema ou, se o dano for grave demais, levam à morte celular programada.
Uma equipe internacional liderada pelo professor Roland Beckmann no Gene Center Munich da LMU usou uma combinação de análises bioquímicas e microscopia crioeletrônica para dissecar esse mecanismo.
Os pesquisadores mostraram que a quinase ZAK, uma enzima de resposta ao estresse, é ativada diretamente por ribossomos colididos. Eles descobriram que a ZAK é recrutada para esses pares de ribossomos e interage com proteínas ribossomais específicas. Esses contatos fazem com que regiões definidas da ZAK se dimerizem – duas cópias da proteína se unem –, lançando uma cascata de sinalização downstream que ativa programas celulares protetores.
«Uma compreensão mais profunda desses mecanismos é importante por várias razões», disse Beckmann, de acordo com a LMU. A ZAK age muito cedo na resposta ao estresse celular, revelando como ela reconhece colisões de ribossomos oferece insights sobre como as células detectam distúrbios com alta precisão temporal. O trabalho também ajuda a esclarecer como o controle de qualidade ribossomial se conecta a vias de sinalização downstream e à resposta imune.
A ZAK também é de interesse médico. A atividade desregulada da ZAK foi ligada a doenças inflamatórias e estresse ribossomial crônico, nota a LMU. «Nossos achados iluminam assim um princípio central da biologia do estresse eucariótico», disse Beckmann. «A própria maquinaria de tradução serve aqui como uma plataforma de vigilância de onde são iniciados sinais de estresse globais».
Os achados são relatados em um artigo da Nature intitulado "ZAK activation at the collided ribosome" por Vienna L. Huso, Shuangshuang Niu, Marco A. Catipovic, James A. Saba, Timo Denk, Eugene Park, Jingdong Cheng, Otto Berninghausen, Thomas Becker, Rachel Green e Roland Beckmann. O artigo aparece na Nature em 2025 sob o DOI 10.1038/s41586-025-09772-8. Resumos institucionais da LMU, ScienceDaily e Johns Hopkins Medicine atribuem o trabalho a uma colaboração entre LMU e Johns Hopkins e o descrevem como fornecendo insights estruturais e mecanísticos sobre como colisões de ribossomos acionam sinalização de estresse dependente de ZAK.
