Pesquisadores do Instituto Ruđer Bošković em Zagreb relatam que a proteína CENP-E desempenha um papel crucial na estabilização das primeiras ligações entre cromossomas e microtúbulos durante a divisão celular, em vez de atuar principalmente como um motor que puxa os cromossomas para o lugar. O trabalho, descrito em dois estudos na Nature Communications, revisa modelos de longa data de congressão cromossômica ao ligar a função da CENP-E às quinases Aurora e sugerir implicações para o entendimento de doenças marcadas por erros de segregação cromossômica.
A divisão celular requer alinhamento preciso dos cromossomas para que cada célula filha receba uma cópia precisa do material genético. Erros nesse processo podem levar à infertilidade, distúrbios do desenvolvimento e câncer, uma conexão amplamente documentada na pesquisa de biologia celular.
Por quase duas décadas, o modelo dominante sustentava que a CENP-E, uma proteína motora do cinetocoro, transportava cromossomas desalinhados para o centro do fuso da célula principalmente deslizando-os ao longo dos microtúbulos. Trabalho recente de uma equipe liderada pelo Dr. Kruno Vukušić e pela Professora Iva M. Tolić no Instituto Ruđer Bošković desafia essa visão.
Em um dos novos artigos da Nature Communications, os autores relatam que a CENP-E é essencial para iniciar a congressão cromossômica promovendo e estabilizando ligações end-on entre cinetocoros e microtúbulos, especialmente para cromossomas que começam perto dos polos do fuso. Uma vez formadas essas ligações estáveis e estabelecida a biorientação, o movimento subsequente dos cromossomas em direção ao equador do fuso prossegue com dinâmicas semelhantes independentemente da atividade da CENP-E, de acordo com o estudo.
A pesquisa mostra ainda que as quinases Aurora A e Aurora B atuam como inibidoras dessa etapa de iniciação quando a CENP-E está ausente ou inativa, em parte impulsionando a hiperfosforilação de proteínas de ligação a microtúbulos e mantendo uma coroa fibrosa expandida nos cinetocoros. A CENP-E contrabalança a fosforilação mediada por Aurora B de forma dependente de BubR1, ajudando a estabilizar ligações end-on iniciais e desencadear a transição de ligação lateral para end-on.
Um artigo complementar da Nature Communications do mesmo grupo estende essa imagem propondo um laço de feedback entre centrossomas e cinetocoros no qual a atividade de Aurora A perto dos polos do fuso melhora a Aurora B nos cinetocoros, limitando assim o início da congressão quando a CENP-E não é funcional. Remover centriolos ou inibir Aurora A relaxa esse freio e pode permitir que a congressão comece mesmo sem CENP-E ativa, relatam os autores.
Juntas, as estudos sugerem que a congressão cromossômica se desenrola em pelo menos duas fases biomecânicas: uma fase de iniciação que depende fortemente da capacidade da CENP-E de estabilizar ligações end-on diante da atividade da quinase Aurora, e uma fase de movimento subsequente dominada pela geometria do fuso e dinâmica dos microtúbulos em vez de transporte impulsionado por CENP-E.
As descobertas revisam uma descrição focada em força que apareceu em modelos de livros didáticos de mitose, substituindo-a por uma estrutura regulatória na qual CENP-E, quinases Aurora, BubR1 e outros componentes do cinetocoro coordenam o tempo e a localização de ligações estáveis a microtúbulos. De acordo com um resumo do Instituto Ruđer Bošković, ao esclarecer como esses reguladores moleculares cooperam, o trabalho ajuda a explicar como as células mantêm alta fidelidade durante a divisão e pode informar pesquisas futuras sobre cânceres e outras condições onde a segregação cromossômica é frequentemente interrompida.
Ambos os estudos foram realizados no Instituto Ruđer Bošković e apoiados por bolsas do Conselho Europeu de Pesquisa e financiamento nacional croata, e dependeram de imageamento de células vivas avançado e análise computacional para rastrear o comportamento dos cromossomas e sinalização molecular durante a mitose.
