Pesquisadores da UNSW Sydney identificaram cerca de 150 potenciadores funcionais de DNA em astrócitos humanos que regulam genes associados à doença de Alzheimer. Ao testar quase 1.000 interruptores potenciais com ferramentas genéticas avançadas, a equipe revelou como o DNA não codificante influencia a atividade das células cerebrais. Os achados, publicados em 18 de dezembro na Nature Neuroscience, podem auxiliar no desenvolvimento de terapias direcionadas e melhorar previsões de IA sobre controle gênico.
O genoma humano consiste em cerca de 2% de genes e 98% de DNA não codificante, há muito descartado como 'lixo', mas agora reconhecido por conter elementos reguladores como potenciadores. Estes potenciadores, muitas vezes distantes dos genes que afetam, desempenham um papel crucial no controle da expressão gênica em tipos celulares específicos, incluindo astrócitos — células de suporte cerebral implicadas na doença de Alzheimer.
Num estudo pioneiro, cientistas da School of Biotechnology & Biomolecular Sciences da UNSW Sydney conduziram o maior rastreio de potenciadores CRISPRi em células cerebrais até à data. Usaram CRISPRi, uma técnica que silencia segmentos de DNA sem os cortar, combinada com sequenciação de RNA de célula única para avaliar quase 1.000 potenciais potenciadores em astrócitos humanos cultivados em laboratório. Esta abordagem permitiu medir alterações na atividade gênica em células individuais.
"Usámos CRISPRi para desligar potenciais potenciadores nos astrócitos para ver se alterava a expressão gênica", explicou a autora principal, Dra. Nicole Green. "E se alterasse, sabíamos que tínhamos encontrado um potenciador funcional e podíamos descobrir qual gene — ou genes — controla. Foi o que aconteceu com cerca de 150 dos potenciais potenciadores testados. E surpreendentemente, uma grande fração destes potenciadores funcionais controlava genes implicados na doença de Alzheimer."
Os resultados estreitam o vasto espaço de busca do genoma não codificante por pistas genéticas do Alzheimer, pois muitas variantes ligadas à doença ocorrem fora dos genes. A professora Irina Voineagu, que liderou a pesquisa, observou que o catálogo de potenciadores validados serve como referência para estudos genéticos em condições como hipertensão, diabetes e distúrbios neurodegenerativos. "Ainda não falamos de terapias. Mas não as pode desenvolver sem primeiro entender o diagrama de fiação", disse ela.
Além de aplicações imediatas, o conjunto de dados está a treinar modelos de IA para prever funções de potenciadores com maior precisão. O DeepMind do Google está a benchmark o seu modelo AlphaGenome contra ele, podendo acelerar descobertas futuras. Olhando para o futuro, a equipa vê potencial no direcionamento específico de tipos celulares para medicina de precisão, traçando paralelos com tratamentos baseados em potenciadores para anemia falciforme.
"Isto é algo que queremos explorar mais profundamente: descobrir quais potenciadores podemos usar para ligar ou desligar genes num único tipo de célula cerebral, de forma muito controlada", acrescentou a Dra. Green. Embora as aplicações clínicas permaneçam distantes, este trabalho ilumina a paisagem regulatória das células cerebrais na patologia do Alzheimer.
