Forskare har visat att ett hjälparprotein kallat MRAP2 är avgörande för funktionen hos en aptitrelaterad receptor känd som MC3R. Studien, ledd av University of Birmingham och publicerad i *Science Signaling*, förklarar hur genetiska mutationer i MRAP2 som finns hos vissa personer med fetma kan försvaga cell signalering involverad i energibalans, och erbjuder ledtrådar för framtida behandlingar.
En ny studie beskriver rollen för MRAP2, ett litet accessoirprotein, i regleringen av hur kroppen hanterar hunger och energi. Enligt University of Birminghams sammanfattning av arbetet, publicerat i Science Signaling den 16 december, visade ett internationellt forskarteam att MRAP2 direkt stöder MC3R (melanokortin-3-receptor), en receptor involverad i energihomeostas.
Med hjälp av humant hypotalamustranskriptomdata och cellbaserade modeller demonstrerade forskarna att MRAP2 och MC3R koexpresseras i neuroner kopplade till energibalans och aptitkontroll, och att MRAP2 fysiskt interagerar med MC3R. I HEK293-cellexperiment förstärkte MRAP2 MC3R:s cykliskt AMP (cAMP)-signalering, hämmade β-arrestin-rekrytering och minskade receptorinternalisering, vilket hjälper till att upprätthålla MC3R-aktivitet.
Teamet undersökte också hur de relativa mängderna av de två proteinerna påverkar signaleringen. När MRAP2 fanns i nivåer jämförbara med MC3R förstärkte MRAP2 MC3R-driven signalering, vilket stöder receptorens roll i att balansera energiinmatning med energiförbrukning. Strukturell modellering, kombinerad med alaninmutagenes, identifierade specifika transmembranre siduer i MRAP2 och MC3R som är viktiga för denna regulatoriska effekt.
Ytterligare experiment testade MRAP2-genetiska varianter som tidigare identifierats hos individer med övervikt eller fetma. Dessa förändrade former av MRAP2 misslyckades med att förstärka MC3R-medierad signalering i cellmodellerna, vilket tyder på att sådana varianter kan störa hormonbaserade vägar som normalt hjälper till att upprätthålla energibalans och aptitkontroll.
Dr Caroline Gorvin, biträdande professor vid University of Birmingham och huvudförfattare, sade i ett uttalande från universitetet: «Resultaten ger oss viktiga insikter i vad som händer i det hormonella systemet, relaterat till nyckelfunktioner som energibalans, aptit och pubertetstidning.
«Identifieringen av detta protein, MRAP2, som en nyckelhjälpare eller stöddare till dessa essentiella aptitreglerande proteiner ger oss också nya ledtrådar för personer med genetisk predisposition för fetma, och hur MRAP2-mutationer är en tydlig indikation på risk.»
Arbetet utfördes via University of Birminghams Department of Metabolism and Systems Science och Centre of Membrane Proteins and Receptors (COMPARE), ett gemensamt forskningscentrum mellan universiteten i Birmingham och Nottingham som fokuserar på hur celler kommunicerar i hälsa och sjukdom.
Genom att klargöra MRAP2:s roll i MC3R-signalering och belysa effekten av fetmaassocierade MRAP2-varianter pekar studien på potentiella mål för framtida läkemedel som syftar till att modulera aptitrelaterade vägar. Forskare hoppas att sådana tillvägagångssätt kan komplettera livsstilsinterventioner för att hantera vikt och metabolisk hälsa.
Den fullständiga studien, med titeln «The accessory protein MRAP2 directly interacts with melanocortin‑3 receptor to enhance signaling», publiceras i Science Signaling (2025; 18(917)), DOI: 10.1126/scisignal.adu4315.
