Forskare vid Georgetown University Medical Center rapporterar att förändringar i hjärnproteinet KCC2 kan ändra hur starkt vardagliga signaler kopplas till belöningar. I en studie publicerad 9 december i Nature Communications visar de att minskad KCC2-aktivitet hos råttor är associerad med intensifierad dopaminneuronavfyrning och starkare signal-belöningsinlärning, vilket ger ledtrådar till mekanismer som också kan vara inblandade i beroende och andra psykiatriska störningar.
Ett team ledd av Alexey Ostroumov, PhD, biträdande professor vid avdelningen för farmakologi & fysiologi vid Georgetown University School of Medicine, undersökte hur hjärnan kopplar signaler till givande utfall.
Arbetet fokuserar på KCC2, en kalium-klorid-kotransportör som hjälper till att reglera kloridnivåer inuti neuroner och därmed påverkar hur hämmande signaler formar neural kretsaktivitet.
Enligt material från Georgetown University Medical Center och Nature Communications-artikeln fann forskarna att förändringar i inlärningsprocessen kan ske när KCC2-nivåer skiftar. I en omvänd relation var nedsatt KCC2-funktion i mitthjärnshämmande neuroner associerad med ökad avfyrning och synkronisering i kretsar som påverkar dopaminneuroner, vilket leder till starkare belöningsrelaterade svar och bildandet av nya signal-belöningsassociationer hos råttor.
För att undersöka dessa mekanismer kombinerade forskarna studier av gnagare hjärnvävnad med klassiska pavlovianska signal-belöningsförsök på råttor. I dessa beteendetester signalerade en kort ljud att en sockerbit var på väg att levereras, vilket tillät teamet att övervaka hur neural aktivitet förändrades när djuren lärde sig att associera signalen med belöningen.
Utöver den övergripande takten på neuronavfyrning fann studien att när neuroner agerar i ett koordinerat mönster kan de förstärka dopaminaktivitet. Korta, synkroniserade utbrott från dessa kretsar var kopplade till starkare dopaminsvar på belöningar och belöningsförutsägande signaler, som författarna tolkar som potenta inlärningssignaler som hjälper hjärnan att tilldela värde till specifika upplevelser.
”Vår förmåga att koppla vissa signaler eller stimuli till positiva eller givande upplevelser är en grundläggande hjärnprocess, och den störs i många tillstånd som beroende, depression och schizofreni”, sa Ostroumov enligt ett pressmeddelande från Georgetown. Han noterade att tidigare arbete tyder på att drogmissbruk kan förändra KCC2, vilket potentiellt tillåter beroendeframkallande ämnen att störa normala inlärningsprocesser.
Forskarna undersökte också hur läkemedel som verkar på specifika receptorer, inklusive bensodiazepinen diazepam, påverkar koordineringen av neuronal avfyrning. Tidigare experiment från gruppen indikerade att förändringar i KCC2-produktion och de resulterande skiften i neuronal aktivitet kan förändra hur diazepam producerar sina lugnande effekter. Den nya studien bygger på det arbetet genom att visa att, under inlärning, förändringar i KCC2-beroende kloridbalans i mitthjärns hämmande nätverk kan omforma hur dopaminkretsar svarar på signaler och belöningar.
För att nå sina slutsatser använde teamet en kombination av elektrofysiologi, farmakologi, fiberfotometri, beteendetestning, beräkningsmodellering och molekylära analyser. Första författaren Joyce Woo, doktorand i Ostroumovs labb, noterade i Georgetowns rapportering om forskningen att medan många neurovetenskapliga experiment använder möss, använde gruppen råttor för de beteendemässiga komponenterna eftersom råttor tenderar att prestera mer tillförlitligt på längre eller mer komplexa belöningsinlärningsuppgifter, vilket ger mer stabila data.
”Våra fynd hjälper till att förklara varför kraftfulla och oönskade associationer bildas så lätt, som när en rökare som alltid parar morgonkaffe med en cigarett senare upptäcker att bara dricka kaffe utlöser en stark lust att röka”, sa Ostroumov i ett pressutlåtande. Han tillade att förebyggande av maladaptiva signal-läkemedelsassociationer eller återställning av friskare mönster av neural kommunikation kunde hjälpa till att utveckla bättre behandlingar för beroende och relaterade störningar.
Studien stöddes av bidrag från National Institutes of Health, inklusive MH125996 och DA048134, samt NS139517 och DA061493, och av Brain & Behavior Research Foundation, Whitehall Foundation och Brain Research Foundation. Förutom Woo och Ostroumov inkluderade bidragsgivare Ajay Uprety, Daniel J. Reid, Irene Chang, Aelon Ketema Samuel, Helena de Carvalho Schuch och Caroline C. Swain. Författarna rapporterade inga personliga finansiella intressen relaterade till studien.
