Pesquisadores do Georgetown University Medical Center relatam que mudanças na proteína cerebral KCC2 podem alterar quão fortemente pistas cotidianas se ligam a recompensas. Em um estudo publicado em 9 de dezembro na Nature Communications, eles mostram que a atividade reduzida de KCC2 em ratos está associada a disparos intensificados de neurônios dopaminérgicos e aprendizado mais forte de pista-recompensa, oferecendo pistas sobre mecanismos que também podem estar envolvidos no vício e outros transtornos psiquiátricos.
Uma equipe liderada por Alexey Ostroumov, PhD, professor assistente no Departamento de Farmacologia & Fisiologia da Georgetown University School of Medicine, examinou como o cérebro liga pistas a resultados recompensadores.
O trabalho foca no KCC2, um cotransportador de potássio-cloreto que ajuda a regular os níveis de cloreto dentro dos neurônios e, assim, influencia como sinais inibitórios moldam a atividade de circuitos neurais.
De acordo com materiais do Georgetown University Medical Center e o artigo da Nature Communications, os investigadores descobriram que mudanças no processo de aprendizado podem ocorrer quando os níveis de KCC2 mudam. Em uma relação inversa, a função diminuída do KCC2 em neurônios inibitórios do mesencéfalo foi associada a maior disparo e sincronização em circuitos que influenciam neurônios dopaminérgicos, levando a respostas relacionadas a recompensas mais fortes e formação de novas associações pista-recompensa em ratos.
Para investigar esses mecanismos, os pesquisadores combinaram estudos de tecido cerebral de roedores com experimentos clássicos pavlovianos de pista-recompensa em ratos. Nesses testes comportamentais, um som breve sinalizava que um cubo de açúcar estava prestes a ser entregue, permitindo que a equipe monitorasse como a atividade neural mudava à medida que os animais aprendiam a associar a pista à recompensa.
Além do ritmo geral de disparo de neurônios, o estudo encontrou que, quando os neurônios agem em um padrão coordenado, eles podem amplificar a atividade dopaminérgica. Rajadas breves e sincronizadas desses circuitos foram ligadas a respostas dopaminérgicas mais fortes a recompensas e pistas preditivas de recompensa, que os autores interpretam como sinais de aprendizado potentes que ajudam o cérebro a atribuir valor a experiências particulares.
“Nossa capacidade de ligar certas pistas ou estímulos a experiências positivas ou recompensadoras é um processo cerebral básico e é perturbado em muitas condições como vício, depressão e esquizofrenia”, disse Ostroumov, de acordo com um comunicado de imprensa da Georgetown. Ele observou que trabalhos anteriores sugerem que o abuso de drogas pode alterar o KCC2, potencialmente permitindo que substâncias viciantes interfiram nos processos de aprendizado normais.
Os pesquisadores também exploraram como drogas que atuam em receptores específicos, incluindo o benzodiazepínico diazepam, influenciam a coordenação do disparo neuronal. Experimentos anteriores do grupo indicaram que mudanças na produção de KCC2 e as mudanças resultantes na atividade neuronal podem alterar como o diazepam produz seus efeitos calmantes. O novo estudo se baseia nesse trabalho mostrando que, durante o aprendizado, mudanças no equilíbrio de cloreto dependente de KCC2 em redes inibitórias do mesencéfalo podem remodelar como circuitos dopaminérgicos respondem a pistas e recompensas.
Para chegar às suas conclusões, a equipe usou uma combinação de eletrofisiologia, farmacologia, fotometria de fibra, testes comportamentais, modelagem computacional e análises moleculares. A primeira autora, Joyce Woo, candidata a PhD no laboratório de Ostroumov, observou na cobertura da Georgetown sobre a pesquisa que, embora muitos experimentos de neurociência usem camundongos, o grupo confiou em ratos para os componentes comportamentais porque ratos tendem a se sair melhor em tarefas de aprendizado de recompensa mais longas ou complexas, produzindo dados mais estáveis.
“Nossas descobertas ajudam a explicar por que associações poderosas e indesejadas se formam tão facilmente, como quando um fumante que sempre associa café da manhã com cigarro depois descobre que apenas beber café desencadeia um forte desejo de fumar”, disse Ostroumov em um comunicado à imprensa. Ele acrescentou que prevenir associações pista-droga maladaptativas ou restaurar padrões mais saudáveis de comunicação neural poderia ajudar no desenvolvimento de melhores tratamentos para vício e transtornos relacionados.
O estudo foi apoiado por bolsas dos National Institutes of Health, incluindo MH125996 e DA048134, bem como NS139517 e DA061493, e pela Brain & Behavior Research Foundation, Whitehall Foundation e Brain Research Foundation. Além de Woo e Ostroumov, os colaboradores incluíram Ajay Uprety, Daniel J. Reid, Irene Chang, Aelon Ketema Samuel, Helena de Carvalho Schuch e Caroline C. Swain. Os autores relataram nenhum interesse financeiro pessoal relacionado ao estudo.
