Des chercheurs du Georgetown University Medical Center rapportent que les variations de la protéine cérébrale KCC2 peuvent modifier la force avec laquelle les indices quotidiens se lient aux récompenses. Dans une étude publiée le 9 décembre dans Nature Communications, ils montrent que une activité réduite de KCC2 chez les rats est associée à une activation accrue des neurones dopaminergiques et à un apprentissage plus fort des associations indice-récompense, offrant des indices sur des mécanismes potentiellement impliqués dans l'addiction et d'autres troubles psychiatriques.
Une équipe dirigée par Alexey Ostroumov, PhD, professeur adjoint au Département de Pharmacologie & Physiologie de la Georgetown University School of Medicine, a examiné comment le cerveau associe les indices aux résultats gratifiants.
Le travail se concentre sur KCC2, un cotransporteur potassique-chloré qui aide à réguler les niveaux de chlorure à l'intérieur des neurones et influence ainsi la façon dont les signaux inhibiteurs modèlent l'activité des circuits neuronaux.
Selon les documents du Georgetown University Medical Center et l'article de Nature Communications, les investigateurs ont constaté que des changements dans le processus d'apprentissage peuvent survenir lorsque les niveaux de KCC2 varient. Dans une relation inverse, une fonction réduite de KCC2 dans les neurones inhibiteurs du mésencéphale était associée à une augmentation du tir et de la synchronisation dans les circuits influençant les neurones dopaminergiques, menant à des réponses liées aux récompenses plus fortes et à la formation de nouvelles associations indice-récompense chez les rats.
Pour explorer ces mécanismes, les chercheurs ont combiné des études sur des tissus cérébraux de rongeurs avec des expériences classiques pavloviennes indice-récompense chez les rats. Dans ces tests comportementaux, un son bref signalait qu'un cube de sucre allait être délivré, permettant à l'équipe de suivre les changements d'activité neuronale alors que les animaux apprenaient à associer l'indice à la récompense.
Au-delà du rythme global de tir des neurones, l'étude a révélé que lorsque les neurones agissent selon un schéma coordonné, ils peuvent amplifier l'activité dopaminergique. Des salves brèves et synchronisées de ces circuits étaient liées à des réponses dopaminergiques plus fortes aux récompenses et aux indices prédictifs de récompense, que les auteurs interprètent comme des signaux d'apprentissage puissants aidant le cerveau à attribuer de la valeur à des expériences particulières.
« Notre capacité à associer certains indices ou stimuli à des expériences positives ou gratifiantes est un processus cérébral de base, perturbé dans de nombreuses affections telles que l'addiction, la dépression et la schizophrénie », a déclaré Ostroumov, selon un communiqué de Georgetown. Il a noté que des travaux antérieurs suggèrent que l'abus de drogues peut altérer KCC2, permettant potentiellement aux substances addictives d'interférer avec les processus d'apprentissage normaux.
Les chercheurs ont également exploré comment les médicaments agissant sur des récepteurs spécifiques, y compris la benzodiazépine diazépam, influencent la coordination du tir neuronal. Des expériences antérieures du groupe indiquaient que des changements dans la production de KCC2, et les variations résultantes de l'activité neuronale, peuvent modifier la manière dont le diazépam produit ses effets calmants. La nouvelle étude s'appuie sur ce travail en montrant que, pendant l'apprentissage, des changements dans l'équilibre chloré dépendant de KCC2 dans les réseaux inhibiteurs mésencéphaliques peuvent remodeler la réponse des circuits dopaminergiques aux indices et aux récompenses.
Pour parvenir à leurs conclusions, l'équipe a utilisé une combinaison d'électrophysiologie, de pharmacologie, de photométrie à fibre, de tests comportementaux, de modélisation computationnelle et d'analyses moléculaires. La première auteure, Joyce Woo, candidate au doctorat dans le laboratoire d'Ostroumov, a noté dans la couverture de Georgetown de la recherche que, bien que de nombreuses expériences en neurosciences utilisent des souris, le groupe s'est appuyé sur des rats pour les composantes comportementales car les rats performent plus fiablement sur des tâches d'apprentissage de récompense plus longues ou complexes, produisant des données plus stables.
« Nos découvertes aident à expliquer pourquoi des associations puissantes et indésirables se forment si facilement, comme lorsqu'un fumeur qui associe toujours son café du matin à une cigarette trouve plus tard que boire du café seul déclenche un fort désir de fumer », a déclaré Ostroumov dans un communiqué de presse. Il a ajouté que prévenir les associations maladaptatives indice-drogue ou restaurer des schémas de communication neurale plus sains pourrait aider à développer de meilleurs traitements pour l'addiction et les troubles associés.
L'étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health, y compris MH125996 et DA048134, ainsi que NS139517 et DA061493, et par la Brain & Behavior Research Foundation, la Whitehall Foundation et la Brain Research Foundation. Outre Woo et Ostroumov, les contributeurs incluaient Ajay Uprety, Daniel J. Reid, Irene Chang, Aelon Ketema Samuel, Helena de Carvalho Schuch et Caroline C. Swain. Les auteurs n'ont déclaré aucun intérêt financier personnel lié à l'étude.
