Investigadores del Georgetown University Medical Center informan que los cambios en la proteína cerebral KCC2 pueden alterar la intensidad con la que las señales cotidianas se vinculan con recompensas. En un estudio publicado el 9 de diciembre en Nature Communications, muestran que una actividad reducida de KCC2 en ratas se asocia con un aumento en la activación de neuronas dopaminérgicas y un aprendizaje más fuerte de señales-recompensa, ofreciendo pistas sobre mecanismos que también pueden estar involucrados en la adicción y otros trastornos psiquiátricos.
Un equipo dirigido por Alexey Ostroumov, PhD, profesor asistente en el Departamento de Farmacología y Fisiología de la Georgetown University School of Medicine, examinó cómo el cerebro vincula señales con resultados gratificantes.
El trabajo se centra en KCC2, un cotransportador de potasio-cloruro que ayuda a regular los niveles de cloruro dentro de las neuronas e influye en cómo las señales inhibitorias moldean la actividad de los circuitos neuronales.
Según materiales del Georgetown University Medical Center y el artículo de Nature Communications, los investigadores encontraron que los cambios en el proceso de aprendizaje pueden ocurrir cuando los niveles de KCC2 varían. En una relación inversa, la función disminuida de KCC2 en neuronas inhibitorias del mesencéfalo se asoció con un mayor disparo y sincronización en circuitos que influyen en las neuronas dopaminérgicas, lo que lleva a respuestas relacionadas con recompensas más fuertes y la formación de nuevas asociaciones señal-recompensa en ratas.
Para investigar estos mecanismos, los investigadores combinaron estudios de tejido cerebral de roedores con experimentos clásicos pavlovianos de señal-recompensa en ratas. En estas pruebas conductuales, un sonido breve señalaba que un cubo de azúcar estaba a punto de ser entregado, permitiendo al equipo monitorear cómo cambiaba la actividad neural a medida que los animales aprendían a asociar la señal con la recompensa.
Más allá del ritmo general de disparo de neuronas, el estudio encontró que cuando las neuronas actúan en un patrón coordinado, pueden amplificar la actividad dopaminérgica. Ráfagas breves y sincronizadas de estos circuitos se vincularon con respuestas dopaminérgicas más fuertes a recompensas y señales predictoras de recompensa, que los autores interpretan como señales de aprendizaje potentes que ayudan al cerebro a asignar valor a experiencias particulares.
"Nuestra capacidad para vincular ciertas señales o estímulos con experiencias positivas o gratificantes es un proceso cerebral básico, y se ve alterado en muchas condiciones como la adicción, la depresión y la esquizofrenia", dijo Ostroumov, según un comunicado de prensa de Georgetown. Notó que trabajos previos sugieren que el abuso de drogas puede alterar KCC2, permitiendo potencialmente que las sustancias adictivas interfieran con los procesos de aprendizaje normales.
Los investigadores también exploraron cómo las drogas que actúan sobre receptores específicos, incluida la benzodiazepina diazepam, influyen en la coordinación del disparo neuronal. Experimentos anteriores del grupo indicaron que los cambios en la producción de KCC2, y los resultinges cambios en la actividad neuronal, pueden alterar cómo el diazepam produce sus efectos calmantes. El nuevo estudio se basa en ese trabajo mostrando que, durante el aprendizaje, los cambios en el equilibrio de cloruro dependiente de KCC2 en redes inhibitorias del mesencéfalo pueden remodelar cómo los circuitos dopaminérgicos responden a señales y recompensas.
Para llegar a sus conclusiones, el equipo utilizó una combinación de electrofisiología, farmacología, fotometría de fibra, pruebas conductuales, modelado computacional y análisis moleculares. La primera autora, Joyce Woo, candidata a PhD en el laboratorio de Ostroumov, señaló en la cobertura de Georgetown de la investigación que, aunque muchos experimentos de neurociencia usan ratones, el grupo se basó en ratas para los componentes conductuales porque las ratas tienden a desempeñarse de manera más confiable en tareas de aprendizaje de recompensas más largas o complejas, produciendo datos más estables.
"Nuestros hallazgos ayudan a explicar por qué se forman asociaciones poderosas e indeseadas tan fácilmente, como cuando un fumador que siempre combina el café de la mañana con un cigarrillo luego encuentra que solo beber café desencadena un fuerte deseo de fumar", dijo Ostroumov en un comunicado de prensa. Agregó que prevenir asociaciones inadaptativas señal-droga o restaurar patrones más saludables de comunicación neural podría ayudar en el desarrollo de mejores tratamientos para la adicción y trastornos relacionados.
El estudio fue apoyado por subvenciones de los National Institutes of Health, incluyendo MH125996 y DA048134, así como NS139517 y DA061493, y por la Brain & Behavior Research Foundation, la Whitehall Foundation y la Brain Research Foundation. Además de Woo y Ostroumov, los colaboradores incluyeron a Ajay Uprety, Daniel J. Reid, Irene Chang, Aelon Ketema Samuel, Helena de Carvalho Schuch y Caroline C. Swain. Los autores reportaron no tener intereses financieros personales relacionados con el estudio.
