ジョージタウン大学メディカルセンターの研究者らは、脳タンパク質KCC2の変動が日常の合図が報酬とどれだけ強く結びつくかを変化させると報告した。12月9日にNature Communicationsに掲載された研究で、ラットにおけるKCC2活性の低下がドーパミン神経の放電強化と合図-報酬学習の強化に関連していることを示し、依存症や他の精神疾患にも関与する可能性のあるメカニズムのヒントを提供している。
ジョージタウン大学医学部薬理学・生理学部門の助教授であるAlexey Ostroumov博士率いるチームは、脳が合図を報酬結果とどのように結びつけるかを調べた。
この研究は、ニューロン内の塩化物レベルを調整し、抑制信号が神経回路活動をどのように形成するかに影響を与えるカリウム-塩素共輸送体であるKCC2に焦点を当てている。
ジョージタウン大学メディカルセンターの資料とNature Communicationsの論文によると、研究者らはKCC2レベルが変動すると学習プロセスに変化が生じることが分かった。逆相関関係で、中脳抑制ニューロンでのKCC2機能低下は、ドーパミン神経に影響する回路での放電増加と同期化と関連し、ラットで報酬関連応答の強化と新しい合図-報酬関連の形成を引き起こした。
これらのメカニズムを探るため、研究者らはげっ歯類脳組織の研究とラットでの古典的なパブロフ型合図-報酬実験を組み合わせた。これらの行動テストでは、短い音が砂糖キューブの投与を予告し、動物が合図を報酬と関連づける学習過程で神経活動の変化を監視した。
ニューロン放電の全体的な速度を超えて、研究はニューロンが協調パターンで動作するとドーパミン活動を増幅できることを発見した。これらの回路からの短く同期したバーストは、報酬と報酬予測合図に対する強いドーパミン応答と関連し、著者らはこれを脳が特定の経験に価値を割り当てるのを助ける強力な学習信号と解釈している。
「特定の合図や刺激を肯定的または報酬的な経験と結びつける能力は脳の基本プロセスであり、依存症、うつ病、統合失調症などの多くの状態で乱れる」とOstroumovはジョージタウンのニュースリリースによると述べた。彼は以前の研究が薬物乱用がKCC2を変える可能性があり、依存性物質が正常な学習プロセスを妨げる可能性があると示唆していると指摘した。
研究者らはまた、特定の受容体に作用する薬物、特にベンゾジアゼピン系ジアゼパムがニューロン放電の協調にどのように影響するかを探求した。グループの以前の実験では、KCC2産生の変化とそれに伴うニューロン活動のシフトがジアゼパムの鎮静効果の産生方法を変えることが示された。新研究はこれを基に、学習中に中脳抑制ネットワークでのKCC2依存性塩化物バランスの変化がドーパミン回路の合図と報酬への応答を再形成することを示した。
結論に至るために、チームは電気生理学、薬理学、光ファイバーフォトメトリ、行動テスト、計算モデル化、分子解析の組み合わせを使用した。Ostroumov研究室の博士課程学生で初著者のJoyce Wooは、ジョージタウンの研究報道で、多くの神経科学実験がマウスを使用する一方、行動コンポーネントではラットを使用したのは、ラットが長時間または複雑な報酬学習タスクでより信頼性高く実行し、より安定したデータを生むためだと述べた。
「私たちの発見は、強力で望ましくない関連が容易に形成される理由を説明するのに役立つ。例えば、朝のコーヒーを常にタバコと組み合わせる喫煙者が、後でコーヒーを飲むだけで強い喫煙欲求を誘発するようになる」とOstroumovはプレス声明で述べた。彼は、非適応的な合図-薬物関連の予防や神経通信のより健康的なパターンの回復が、依存症と関連障害のより良い治療開発に役立つ可能性があると付け加えた。
この研究は国立衛生研究所の助成金（MH125996、DA048134、NS139517、DA061493）およびBrain & Behavior Research Foundation、Whitehall Foundation、Brain Research Foundationにより支援された。WooとOstroumovに加え、Ajay Uprety、Daniel J. Reid、Irene Chang、Aelon Ketema Samuel、Helena de Carvalho Schuch、Caroline C. Swainが貢献した。著者らは研究関連の個人的財務的利益はないと報告した。
