Forskare rapporterar att minskad ATP-signalering i dorsala hippocampus hos hanmöss, driven av förändringar i proteinet connexin 43, kan utlösa både depressions- och ångestliknande beteenden. Studien, publicerad i The Journal of Neuroscience, finner att kronisk stress sänker extracellulära ATP- och connexin 43-nivåer, att experimentell minskning av proteinet inducerar liknande beteenden även utan stress, och att återställning i stressade djur förbättrar beteendemässiga tecken på lidande.
Ett forskningslag ledd av Tian-Ming Gao vid Southern Medical University undersökte hur adenosintrifosfat (ATP)-signalering påverkar emotionsrelaterat beteende hos vuxna hanmöss, med fokus på den dorsala hippocampus. Denna hjärnregion är involverad i minne och stressresponser och har starkt implicerats i humörstörningar, delvis eftersom den är känslig för långvarig stress och förändringar i emotionell reglering.
ATP är mest känt som cellens huvudsakliga energibärare, men fungerar också som en kemisk budbärare som hjälper neuroner och andra hjärnceller att kommunicera. Eftersom hälsosam kommunikation mellan hjärnceller är essentiell för att reglera humör, centrerade Gaos grupp sitt arbete på hur ATP frisätts och regleras i den dorsala hippocampus, enligt en sammanfattning från Society for Neuroscience.
Hos möss utsatta för kronisk social nederlagsstress fann forskarna att djur känsliga för att utveckla depressions- och ångestliknande beteenden hade minskade extracellulära ATP-nivåer i den dorsala hippocampus, tillsammans med lägre uttryck av connexin 43. Connexin 43 bildar kanaler i astrocyter som hjälper till att frisätta ATP till utrymmet utanför celler, vilket gör det till en nyckelregulator för lokal hjärnenergi-signalering.
För att isolera ATP-frisättningens roll från stressen i sig använde teamet konditionella genetiska verktyg för att minska eller radera connexin 43 specifikt i astrocyter i den dorsala hippocampus hos annars icke-stressade möss. Denna manipulation ledde till lägre extracellulärt ATP och inducerade både depressiva och ångestliknande beteenden, medan liknande radering av connexin 43 i neuroner inte producerade dessa beteendeförändringar, rapporterar författarna i The Journal of Neuroscience.
Studien visade också att tillskott av en stabil ATP-analog (ATPγS) till stressade, känsliga möss kunde vända vissa beteendemässiga brister, och att förstärkning av connexin 43 i dorsala hippocampus-astrocyter samtidigt som ATP-nedbrytning begränsades återställde ATP-nivåer och förbättrade humörrelaterade beteenden. Tillsammans indikerar dessa experiment att bristfällig ATP-frisättning från astrocyter i den dorsala hippocampus kan kausalt driva depressions- och ångestliknande beteenden i denna musmodell.
Gao sade i ett pressmeddelande att "detta är det första direkta beviset på att bristfällig ATP-frisättning i [en region av] hippocampus driver både depressions- och ångestliknande beteenden, och avslöjar en delad molekylär väg [för dessa tillstånd]." Arbetet hjälper till att förklara varför depression och ångest ofta sammanfaller och pekar på astrocytisk connexin 43 och ATP-signalering som potentiella terapeutiska mål för att behandla dessa komorbida störningar.
Enligt Society for Neuroscience och relaterad rapportering från bland annat ScienceDaily och Medical Xpress planerar forskarna nu att utöka arbetet för att inkludera både han- och honmöss i framtida experiment för att testa om samma mekanismer fungerar över kön.
