Forskare vid Hebreiska universitetet i Jerusalem rapporterar att ökad kväveoxidsignalering kan kemiskt modifiera proteinet TSC2, vilket minskar dess nivåer och gör att mTOR-vägen blir överaktiv – en händelsekedja som de säger förekommer i laboratoriemodeller och i prover från vissa barn diagnostiserade med autismspektrumstörning.
En studie från Hebreiska universitetet i Jerusalem rapporterar bevis för att kväveoxid – en liten signalmolekyl som hjälper till att reglera kommunikationen mellan hjärnceller – i vissa situationer kan utlösa en molekylär kaskad kopplad till autismspektrumstörning (ASD). Enligt forskarna kan förhöjd kväveoxidaktivitet driva S-nitrosylering, en kemisk modifiering som förändrar proteiners beteende. I sina experiment påverkade kväveoxidmedierad S-nitrosylering TSC2, ett protein som normalt fungerar som en broms på mTOR-vägen, en central regulator av celltillväxt och proteinproduktion. Studien rapporterar att när TSC2 modifieras på detta sätt markeras det för nedbrytning, vilket sänker TSC2-nivåerna och tillåter mTOR-signaleringen att öka. Arbetet leddes av prof. Haitham Amal, The Satell Family Professor of Brain Sciences, och försteförfattades av doktoranden Shashank Ojha. Resultaten publicerades i Molecular Psychiatry, enligt universitetet. För att testa om vägen kunde avbrytas använde teamet farmakologiska metoder för att minska kväveoxidproduktionen i neuroner. Forskare rapporterar att sänkt kväveoxid förhindrade TSC2-modifieringen och återställde mTOR-aktiviteten till typiska nivåer i deras experimentsystem. I en separat ansats konstruerade de en modifierad version av TSC2 utformad för att motstå kväveoxidrelaterad modifiering; studien rapporterar att detta också hjälpte till att bevara TSC2-nivåer och minskade nedströms effekter associerade med överdriven mTOR-signalering. Forskare analyserade också kliniska prover från barn diagnostiserade med ASD, inklusive barn med SHANK3-mutationer och barn med idiopatisk ASD (fall utan en enskild känd genetisk orsak). Deltagarna rekryterades av Dr. Adi Aran, MD, enligt pressmeddelandet. I dessa prover rapporterade teamet minskade TSC2-nivåer och ökad aktivitet i mTOR-signalvägen, i linje med laboratoriefynden. ”Autism är inte ett enda tillstånd med en enda orsak, och vi förväntar oss inte att en enda väg ska förklara varje fall”, sa Amal i ett uttalande. ”Men genom att identifiera en tydligare händelsekedja, hur kväveoxidrelaterade förändringar kan påverka en nyckelregulator som TSC2 och i sin tur mTOR, hoppas vi kunna ge en mer precis karta för framtida forskning och slutligen mer riktade terapeutiska idéer.” Författarna ramade in fynden som en potentiell vägbeskrivning för att undersöka signalobalanser i ASD och föreslog kväveoxidhämmare som möjliga verktyg för framtida forskning. Forskare betonade också att ASD är mycket heterogent och är förknippat med skillnader i social kommunikation och beteende, med risker påverkade av en rad genetiska och biologiska faktorer.
