Forskare vid USF Health rapporterar bevis för att ett tidigt steg i mu-opioidreceptor-signalering kan gå baklänges, och att vissa experimentella föreningar kan förstärka morfin- och fentanyldriven smärtlindring i labbtester utan att öka andningsdepression vid mycket låga doser. Resultaten, publicerade 17 december i Nature och Nature Communications, framställs som en ritning för att utforma längre verkande opioider med färre risker, även om de nyligen testade molekylerna inte betraktas som kliniska läkemedelskandidater.
Vid University of South Floridas (USF) Health Morsani College of Medicine leder ett team under Laura M. Bohn, PhD, undersökningar av hur mu-opioidreceptorer — proteiner på nervceller som opioids som morfin riktar sig mot — producerar både smärtlindring och farliga biverkningar.
Två relaterade artiklar publicerade 17 december — en i Nature ("GTP release-selective agonists prolong opioid analgesic efficacy") och en kompletterande studie i Nature Communications ("Characterization of the GTPγS release function of a G protein-coupled receptor") — beskriver bevis för att det tidigaste steget i receptorens interna signalering kan gå omvänt. Bohn sade att gruppen identifierade experimentella kemikalier som starkt gynnar denna omvända riktning och, när administrerade i "icke-effektiva" (mycket låga) doser, kan förstärka morfin- och fentanylinducerad smärtlindring utan att förstärka andningsdepression.
Edward Stahl, PhD, biträdande professor vid Morsani College of Medicine och korresponderande författare till arbetet, sade att studierna bidrar till grundläggande förståelse av hur läkemedel kan styra receptorer och i slutändan stödja ansträngningar för att utforma säkrare mediciner. Forskningen rapporterad i universitetsmeddelandet stöddes av National Institutes of Health.
USF Health noterade också att Bohns laboratorium tidigare identifierat en experimentell förening kallad SR-17018, som universiteten säger inte orsakar andningsdepression eller tolerans i det citerade arbetet och binder till samma receptor som målas av vanligt använda opioider, men på ett annorlunda sätt. De nya resultaten, sade Bohn, förväntas användas för att förbättra SR-17018.
De nyligen studerade molekylerna beskrivna i publikationerna 17 december presenteras inte som färdiga läkemedelskandidater. USF Health sade att vid högre doser supprimerar de fortfarande andningen och har inte testats för toxicitet eller andra opioidrelaterade biverkningar, men kan ge ett ramverk för framtida läkemedelsdesign.
Utöver smärtbehandling sade forskarna att samma omvända signaleringskoncept kan ha implikationer för andra receptorer, inklusive serotonin 1A-receptorn, ett läkemedelsmål involverat i neuropsykiatriska störningar som depression och psykos.
Arbetet rapporterades mot bakgrund av den amerikanska överdoskrisen. Ett USF Health-meddelande citerade data som anger att opioider var inblandade i 68% av överdosdödsfall 2024 och att fentanyl och andra syntetiska opioider stod för 88% av dessa opioidrelaterade dödsfall; offentlig rapportering baserad på provisoriska CDC-uppskattningar har också beskrivit en skarp minskning av totala amerikanska överdosdödsfall 2024 jämfört med 2023, medan syntetiska opioider — särskilt fentanyl — förblir en ledande drivkraft för överdösmortalitet.
