Des chercheurs de USF Health rapportent des preuves qu'une étape précoce dans la signalisation du récepteur mu aux opioïdes peut s'inverser, et que certains composés expérimentaux peuvent améliorer le soulagement de la douleur induit par la morphine et le fentanyl dans des tests en laboratoire sans augmenter la suppression respiratoire à des doses très faibles. Les résultats, publiés le 17 décembre dans Nature et Nature Communications, sont présentés comme un plan directeur pour concevoir des opioïdes à plus longue durée avec moins de risques, bien que les molécules récemment testées ne soient pas considérées comme des candidates à des médicaments cliniques.
À la Morsani College of Medicine de USF Health de l'Université de South Florida (USF), une équipe dirigée par Laura M. Bohn, PhD, étudie comment les récepteurs mu aux opioïdes — protéines sur les cellules nerveuses ciblées par les opioïdes tels que la morphine — produisent à la fois un soulagement de la douleur et des effets secondaires dangereux.
Deux articles connexes publiés le 17 décembre — l'un dans Nature (« GTP release-selective agonists prolong opioid analgesic efficacy ») et une étude complémentaire dans Nature Communications (« Characterization of the GTPγS release function of a G protein-coupled receptor ») — décrivent des preuves que la première étape de la signalisation interne du récepteur peut se dérouler en sens inverse. Bohn a déclaré que le groupe a identifié des produits chimiques expérimentaux qui favorisent fortement cette direction inverse et, lorsqu'ils sont administrés à des doses « non efficaces » (très faibles), peuvent améliorer le soulagement de la douleur induit par la morphine et le fentanyl sans améliorer la suppression respiratoire.
Edward Stahl, PhD, professeur adjoint à la Morsani College of Medicine et auteur correspondant de l'étude, a déclaré que ces études enrichissent la compréhension de base de la manière dont les médicaments peuvent contrôler les récepteurs et pourraient éventuellement soutenir les efforts pour concevoir des médicaments plus sûrs. La recherche rapportée dans le communiqué de l'université a été soutenue par les National Institutes of Health.
USF Health a également noté que le laboratoire de Bohn avait précédemment identifié un composé expérimental appelé SR-17018, que l'université affirme ne pas causer de suppression respiratoire ou de tolérance dans les travaux cités et qui se lie au même récepteur ciblé par les opioïdes couramment utilisés, mais de manière différente. Les nouveaux résultats, a déclaré Bohn, devraient être utilisés pour améliorer SR-17018.
Les molécules nouvellement étudiées décrites dans les publications du 17 décembre ne sont pas présentées comme des candidates à des médicaments terminés. USF Health a indiqué qu'à des doses plus élevées, elles suppriment encore la respiration et n'ont pas été testées pour la toxicité ou d'autres effets secondaires liés aux opioïdes, mais pourraient fournir un cadre pour la conception future de médicaments.
Au-delà du traitement de la douleur, les chercheurs ont déclaré que le même concept de signalisation en sens inverse pourrait avoir des implications pour d'autres récepteurs, y compris le récepteur à la sérotonine 1A, une cible médicamenteuse impliquée dans les troubles neuropsychiatriques tels que la dépression et la psychose.
Le travail a été rapporté sur le fond de la crise de surdose aux États-Unis. Un communiqué de USF Health a cité des données indiquant que les opioïdes étaient impliqués dans 68 % des décès par surdose en 2024 et que le fentanyl et d'autres opioïdes synthétiques représentaient 88 % de ces décès liés aux opioïdes ; les rapports publics basés sur des estimations provisoires des CDC ont également décrit une forte baisse du nombre total de décès par surdose aux États-Unis en 2024 par rapport à 2023, tout en notant que les opioïdes synthétiques — en particulier le fentanyl — restent un moteur principal de la mortalité par surdose.
