Pesquisadores da USF Health relatam evidências de que um passo inicial na sinalização do receptor mu de opioides pode ocorrer em reverso, e que certos compostos experimentais podem aprimorar o alívio da dor induzido por morfina e fentanil em testes de laboratório sem aumentar a supressão respiratória em doses muito baixas. Os achados, publicados em 17 de dezembro na Nature e Nature Communications, são apresentados como um blueprint para o design de opioides de maior duração com menos riscos, embora as moléculas recém-testadas não sejam consideradas candidatas a fármacos clínicos.
Na Morsani College of Medicine da USF Health da University of South Florida (USF), uma equipe liderada por Laura M. Bohn, PhD, está investigando como os receptores mu de opioides — proteínas em células nervosas alvejadas por opioides como a morfina — produzem tanto alívio da dor quanto efeitos colaterais perigosos.
Dois artigos relacionados publicados em 17 de dezembro — um na Nature ("GTP release-selective agonists prolong opioid analgesic efficacy") e um estudo complementar na Nature Communications ("Characterization of the GTPγS release function of a G protein-coupled receptor") — descrevem evidências de que o passo mais inicial na sinalização interna do receptor pode prosseguir em reverso. Bohn disse que o grupo identificou químicos experimentais que favorecem fortemente essa direção reversa e, quando administrados em doses "não eficazes" (muito baixas), podem aprimorar o alívio da dor induzido por morfina e fentanil sem aprimorar a supressão respiratória.
Edward Stahl, PhD, professor assistente na Morsani College of Medicine e autor correspondente do trabalho, disse que os estudos adicionam ao entendimento básico de como os fármacos podem controlar receptores e poderiam eventualmente apoiar esforços para projetar medicamentos mais seguros. A pesquisa relatada no comunicado da universidade foi apoiada pelos National Institutes of Health.
A USF Health também observou que o laboratório de Bohn identificou anteriormente um composto experimental chamado SR-17018, que a universidade diz não causar supressão respiratória ou tolerância no trabalho citado e se liga ao mesmo receptor alvejado por opioides comumente usados, mas de forma diferente. Os novos achados, disse Bohn, são esperados para serem usados para melhorar o SR-17018.
As moléculas recém-estudadas descritas nas publicações de 17 de dezembro não são apresentadas como candidatas a fármacos finalizados. A USF Health disse que em doses mais altas elas ainda suprimem a respiração e não foram testadas para toxicidade ou outros efeitos colaterais relacionados a opioides, mas podem fornecer uma estrutura para o design futuro de fármacos.
Além do tratamento da dor, os pesquisadores disseram que o mesmo conceito de sinalização em direção reversa poderia ter implicações para outros receptores, incluindo o receptor de serotonina 1A, um alvo farmacológico implicado em transtornos neuropsiquiátricos como depressão e psicose.
O trabalho foi relatado no contexto da crise de overdoses nos EUA. Um comunicado da USF Health citou dados afirmando que opioides estiveram envolvidos em 68% das mortes por overdose em 2024 e que fentanil e outros opioides sintéticos representaram 88% dessas fatalidades relacionadas a opioides; relatórios públicos baseados em estimativas provisórias do CDC também descreveram uma queda acentuada no total de mortes por overdose nos EUA em 2024 em comparação com 2023, enquanto notavam que opioides sintéticos — particularmente fentanil — permanecem um driver principal de mortalidade por overdose.
