Investigadores de USF Health informan evidencia de que un paso inicial en la señalización del receptor mu de opioides puede invertirse, y que ciertos compuestos experimentales pueden potenciar el alivio del dolor inducido por morfina y fentanilo en pruebas de laboratorio sin aumentar la supresión respiratoria a dosis muy bajas. Los hallazgos, publicados el 17 de diciembre en Nature y Nature Communications, se presentan como un plano para diseñar opioides de mayor duración con menos riesgos, aunque las moléculas recién probadas no se consideran candidatas a fármacos clínicos.
En el Morsani College of Medicine de USF Health de la Universidad de South Florida (USF), un equipo liderado por Laura M. Bohn, PhD, está investigando cómo los receptores mu de opioides —proteínas en las células nerviosas objetivo de opioides como la morfina— producen tanto alivio del dolor como efectos secundarios peligrosos.
Dos artículos relacionados publicados el 17 de diciembre —uno en Nature ("GTP release-selective agonists prolong opioid analgesic efficacy") y un estudio complementario en Nature Communications ("Characterization of the GTPγS release function of a G protein-coupled receptor")— describen evidencia de que el paso más temprano en la señalización interna del receptor puede proceder en reversa. Bohn dijo que el grupo identificó químicos experimentales que favorecen fuertemente esta dirección inversa y, cuando se administran en dosis "no efectivas" (muy bajas), pueden potenciar el alivio del dolor inducido por morfina y fentanilo sin potenciar la supresión respiratoria.
Edward Stahl, PhD, profesor asistente en el Morsani College of Medicine y autor correspondiente del trabajo, dijo que los estudios agregan al entendimiento básico de cómo los fármacos pueden controlar los receptores y podrían eventualmente apoyar esfuerzos para diseñar medicamentos más seguros. La investigación reportada en el comunicado de la universidad fue apoyada por los National Institutes of Health.
USF Health también señaló que el laboratorio de Bohn previamente identificó un compuesto experimental llamado SR-17018, que la universidad dice que no causa supresión respiratoria ni tolerancia en el trabajo citado y se une al mismo receptor objetivo de los opioides comúnmente usados, pero de manera diferente. Los nuevos hallazgos, dijo Bohn, se esperan que se usen para mejorar SR-17018.
Las moléculas recién estudiadas descritas en las publicaciones del 17 de diciembre no se presentan como candidatas a fármacos terminados. USF Health dijo que a dosis más altas aún suprimen la respiración y no han sido probadas por toxicidad u otros efectos secundarios relacionados con opioides, pero pueden proporcionar un marco para el diseño futuro de fármacos.
Más allá del tratamiento del dolor, los investigadores dijeron que el mismo concepto de señalización en dirección inversa podría tener implicaciones para otros receptores, incluyendo el receptor de serotonina 1A, un objetivo farmacológico implicado en trastornos neuropsiquiátricos como la depresión y la psicosis.
El trabajo se reportó en el contexto de la crisis de sobredosis en EE.UU. Un comunicado de USF Health citó datos que indican que los opioides estuvieron involucrados en el 68% de las muertes por sobredosis en 2024 y que el fentanilo y otros opioides sintéticos representaron el 88% de esas fatalidades relacionadas con opioides; reportes públicos basados en estimaciones provisionales de los CDC también han descrito una fuerte disminución en el total de muertes por sobredosis en EE.UU. en 2024 en comparación con 2023, mientras señalan que los opioides sintéticos —particularmente el fentanilo— siguen siendo un factor principal de mortalidad por sobredosis.
