Forskare vid University of Wisconsin–Madison har visat att proteinet replication protein A (RPA) är essentiellt för telomeraseaktivitet som hjälper till att upprätthålla långa, friska telomerer. Arbetet, publicerat i tidskriften Science, belyser tidigare oförklarade fall av korta telomerstörningar och kan öppna nya diagnostiska vägar för patienter med tillstånd som aplastisk anemi och vissa leukemier.
Telomerer, de skyddande mössorna i kromosomernas ändar, förkortas naturligt när celler delar sig. När telomerer eroderar för snabbt kan den resulterande genomiska instabiliteten påskynda åldrande och bidra till allvarliga sjukdomar.
Ett team som arbetar i Ci Ji Lims laboratorium, professor i biokemi vid University of Wisconsin–Madison, satte sig för att identifiera proteiner som samarbetar med telomerase, enzymet som upprätthåller telomerlängd. Fel i sådana partnerproteiner tros ligga bakom vissa störningar orsakade av förkortade telomerer.
Enligt en sammanfattning från University of Wisconsin–Madison ledde doktoranden Sourav Agrawal, forskaren Xiuhua Lin och postdoc-forskaren Vivek Susvirkar sökningen efter proteiner som sannolikt interagerar med telomerase. Med hjälp av AlphaFold, ett verktyg för artificiell intelligens som förutsäger tredimensionella proteinstrukturer och protein–protein-interaktioner, pekade de ut replication protein A (RPA). Tidigare känd för sina roller i DNA-replikation och reparation hade RPA inte bekräftats som en kritisk faktor i människans telomerunderhåll.
Vägledda av AlphaFolds förutsägelser verifierade forskarna experimentellt att RPA hos människor krävs för att stimulera telomerase och stödja underhållet av telomerlängd. Science-artikeln beskriver RPA som en essentiell telomeraseprocessivitetsfaktor, vilket betyder att den hjälper enzymet att upprepat lägga till DNA-repetitioner till kromosomändarna.
"Den här forskningslinjen går bortom en biokemisk förståelse av en molekylär process. Den fördjupar den kliniska förståelsen av telomersjukdomar", sa Lim i kommentarer som släppts av universitetet. Resultaten har direkt relevans för patienter med livshotande sjukdomar kopplade till korta telomerer, inklusive aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi.
"Det finns vissa patienter med förkortade telomerstörningar som inte kunde förklaras med vår tidigare kunskapsbas", förklarade Lim. "Nu har vi ett svar på den underliggande orsaken till vissa av dessa korta telomersjukdomsmutationer: det är ett resultat av att RPA inte kan stimulera telomerase."
Sedan arbetet rapporterades har Lim och hans team fått förfrågningar från kliniker och forskare i flera länder, inklusive Frankrike, Israel och Australien, som vill förstå om deras patienters sjukdomar kan bero på genetiska mutationer som försämrar denna nyidentifierade funktion hos RPA. Med biokemisk analys säger forskarna att de kan testa patientmutationer för att se om de förändrar hur RPA interagerar med telomerase, vilket potentiellt ger tydligare förklaringar för drabbade familjer och vägleder diagnostiska beslut.
Studien, med titeln Human RPA is an essential telomerase processivity factor for maintaining telomeres, publicerades i Science 2025. Enligt universitetet stöddes arbetet av U.S. National Institutes of Health samt UW–Madsons finansieringskällor inklusive kontoret för vicekanslern för forskning, Wisconsin Alumni Research Foundation och biokemiska avdelningen.
