Forskare vid University of California San Diego rapporterar att vissa cancerceller överlever riktade behandlingar genom att använda låg-nivå-aktivering av ett med cell döds-kopplat enzym, vilket gör att de tål behandlingen och senare återväxter tumörer. Eftersom denna resistensmekanism inte beror på nya genetiska mutationer, uppstår den tidigt i behandlingen och kan erbjuda ett nytt mål för att hjälpa till att förhindra tumöråterfall.
Cancermedicinresistens är ett stort hinder inom onkologi, eftersom tumörer ofta svarar initialt på behandling men senare återkommer. Forskare vid University of California San Diego (UC San Diego) har nu beskrivit en oväntad överlevnadsstrategi där cancerceller utnyttjar ett enzym som vanligtvis är aktivt under celldöd för att tåla terapi och så småningom återväxa.
"Detta vänder upp och ner på vår förståelse av cancercelldöd", sa huvudförfattaren Matthew J. Hangauer, Ph.D., biträdande professor i dermatologi vid UC San Diego School of Medicine och medlem i Moores Cancer Center, i ett uttalande från universitetet. "Cancerceller som överlever initial läkemedelsbehandling upplever subletala celldödssignaler som, istället för att döda cellen, faktiskt hjälper cancern att återväxa. Om vi blockerar denna döds-signalering i dessa överlevande celler kan vi potentiellt stoppa tumörer från att återfalla under terapi."[0]
Cancer står för cirka en av sex dödsfall globalt, och många av dessa dödsfall är kopplade till tumörer som initialt svarar på behandling men senare blir resistenta och återvänder.[0][3] Resistens utvecklas vanligtvis över månader till år genom nya genetiska mutationer, en process som ofta jämförs med hur bakterier utvecklar resistens mot antibiotika. Dessa mutationsdrivna förändringar kan vara svåra att kontrollera med det begränsade antalet tillgängliga läkemedelskombinationer.[0][3]
Den ny rapporterade mekanismen fungerar däremot i de tidigaste stadierna av resistens och beror inte på permanenta genetiska förändringar, enligt UC San Diego och samarbetsrapporter. Eftersom den uppstår så snart efter att terapin börjar och är icke-genetisk ses processen som en lovande ny angreppspunkt för framtida behandlingar.[0][3][4]
"De flesta studier om resistens fokuserar på genetiska mutationer", sa försteförfattaren August F. Williams, Ph.D., en postdoc i Hangauer-labbet vid UC San Diego. "Vårt arbete visar att icke-genetiska återväxtmekanismer kan komma in i bilden mycket tidigare, och de kan vara målbärbara med läkemedel. Detta tillvägagångssätt kan hjälpa patienter att förbli i remission längre och minska risken för återfall."[0][3]
I studier med modeller av melanom, lungcancer och bröstcancer fann teamet att en undergrupp av så kallade "persister"-celler som överlever riktad behandling visar kronisk, låg-nivå-aktivering av DNA-fragmenteringsfaktor B (DFFB), ett protein som normalt hjälper till att demontera DNA under programmerad celldöd. Nivån av DFFB-aktivering i dessa celler var för låg för att döda dem men tillräckligt hög för att störa hur de svarar på tillväxt-hämmande signaler, vilket tillåter dem att senare återuppta proliferation.[0][3][4][6]
När forskarna tog bort eller hämmade DFFB i dessa persister-celler förblev cellerna vilande och återväxte inte under läkemedelsbehandling i experimentella modeller. Samtidigt visades DFFB vara icke-essentiell i normala celler men nödvändig för återväxten av cancerpersister-celler, vilket tyder på att det kan vara ett selektivt mål för kombinationsbehandlingar som syftar till att förlänga svar på riktade läkemedel.[0][3][4][8]
Studien, ledd av Williams och kollegor, rapporterar att riktad terapi inducerar en tillväxtstoppmekanism i kvarvarande cancerpersister-celler genom uppreglering av typ I-interferonsignalering, som negativt regleras av den apoptotiska DNA-endonukleasen DFFB. Denna reglering möjliggör tumöråterfall när behandlings tryck upprätthålls eller modifieras.[6]
Resultaten publicerades 2025 i tidskriften Nature Cell Biology med titeln "DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth."[0][3][4][6] Enligt UC San Diego stöddes arbetet delvis av bidrag från U.S. Department of Defense, National Institutes of Health och American Cancer Society. Hangauer är medgrundare, konsult och mottagare av forskningsfinansiering från Ferro Therapeutics, ett dotterbolag till BridgeBio.[0][4][8]
Även om resultaten baseras på prekliniska modeller noterar författarna och oberoende kommentatorer att inriktning mot DFFB eller relaterade vägar slutligen kan bilda grunden för nya kombinationsstrategier utformade för att hålla tumörer vilande längre och minska sannolikheten för återfall efter riktad terapi.
