أظهر باحثون في جامعة ويسكونسن-ماديسون أن بروتين replication protein A (RPA) أساسي لنشاط التيلوميراز الذي يساعد في الحفاظ على تيلوميرات طويلة وصحية. العمل، الذي نشر في مجلة Science، يلقي الضوء على حالات سابقة غير مفسرة من اضطرابات التيلوميرات القصيرة وقد يفتح آفاقًا تشخيصية جديدة للمرضى الذين يعانون من حالات مثل فقر الدم اللاتنسجي وبعض أنواع اللوكيميا.
التيلوميرات، الغطاء الواقي في نهايات الكروموسومات، تقصر بشكل طبيعي مع انقسام الخلايا. عندما تتآكل التيلوميرات بسرعة كبيرة، يمكن لعدم الاستقرار الجينومي الناتج أن يسرع الشيخوخة ويساهم في أمراض خطيرة.
فريق يعمل في مختبر تشي جي ليم، أستاذ الكيمياء الحيوية في جامعة ويسكونسن-ماديسون، سعى لتحديد البروتينات التي تشارك التيلوميراز، الإنزيم الذي يحافظ على طول التيلوميرات. يُعتقد أن الخلل في مثل هذه البروتينات الشريكة هو السبب الرئيسي لبعض الاضطرابات الناتجة عن تقصير التيلوميرات.
وفقًا لملخص من جامعة ويسكونسن-ماديسون، قاد الطالب التخرجي سوراف أغرافال، والباحثة شيوهوا لين، والباحث ما بعد الدكتوراه فيفيك سوسفيركار البحث عن بروتينات من المحتمل تفاعلها مع التيلوميراز. باستخدام AlphaFold، أداة ذكاء اصطناعي تتنبأ بهياكل بروتين ثلاثية الأبعاد وتفاعلات بروتين-بروتين، حددوا replication protein A (RPA). كانت RPA معروفة سابقًا بدورها في تكرار الحمض النووي وإصلاحه، لكنها لم تُؤكد كعامل حاسم في صيانة التيلوميرات البشرية.
موجهين بتوقعات AlphaFold، أكد الباحثون تجريبيًا أن RPA مطلوبة في البشر لتحفيز التيلوميراز ودعم صيانة طول التيلوميرات. يصف ورقة Science RPA كعامل processivity أساسي للتيلوميراز، مما يعني أنها تساعد الإنزيم على إضافة تكرارات الحمض النووي بشكل متكرر إلى نهايات الكروموسومات.
"هذا الخط من البحث يتجاوز الفهم الكيميائي الحيوي لعملية جزيئية. يعمق الفهم السريري لأمراض التيلوميرات"، قال ليم، في تعليقات أصدرتها الجامعة. النتائج ذات صلة مباشرة بالمرضى الذين يعانون من أمراض مهددة للحياة مرتبطة بتيلوميرات قصيرة، بما في ذلك فقر الدم اللاتنسجي، ومتلازمة خلل التنسج النقوي، واللوكيميا النقوية الحادة.
"هناك بعض المرضى الذين يعانون من اضطرابات تيلوميرات مقلصة لم يكن بإمكاننا تفسيرها بمعرفتنا السابقة"، شرح ليم. "الآن لدينا إجابة على السبب الرئيسي لبعض هذه الطفرات في أمراض التيلوميرات القصيرة: إنها نتيجة عدم قدرة RPA على تحفيز التيلوميراز".
منذ نشر العمل، تلقى ليم وفريقه استفسارات من أطباء و علماء في عدة دول، بما في ذلك فرنسا وإسرائيل وأستراليا، الذين يسعون لفهم ما إذا كانت أمراض مرضاهم تنبع من طفرات جينية تعيق هذه الوظيفة الجديدة المحددة لـ RPA. باستخدام التحليل الكيميائي الحيوي، يقول الباحثون إنهم يمكنهم اختبار طفرات المرضى لمعرفة ما إذا كانت تغير كيفية تفاعل RPA مع التيلوميراز، مما يقدم تفسيرات أوضح للعائلات المتضررة ويوجه القرارات التشخيصية.
الدراسة، بعنوان Human RPA is an essential telomerase processivity factor for maintaining telomeres، نُشرت في Science في عام 2025. وفقًا للجامعة، دعم العمل المعاهد الوطنية الأمريكية للصحة بالإضافة إلى مصادر تمويل UW–Madison بما في ذلك مكتب نائب المستشار للبحث، ومؤسسة أبحاث خريجي ويسكونسن، وكلية الكيمياء الحيوية.
